全球十多款治療乙肝的寡核苷酸新療法正在臨床研究中，患者有望迎新曙光！

編者按：寡核苷酸療法能精確靶向直接降解HBV mRNA，降低病毒復(fù)制及抗原表達(dá)，成為乙肝功能性治愈領(lǐng)域的重要突破方向。當(dāng)前，全球范圍內(nèi)有十多款寡核苷酸療法正在臨床研究階段探索治療乙肝的潛力，有望在不久的將來(lái)造福患者。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德旗下WuXi TIDES平臺(tái)圍繞多肽、寡核苷酸及其相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物建立了一體化解決方案，覆蓋定制合成、共價(jià)連接、工藝開發(fā)和CMC等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)，更好地造福全球病患。

近期，治療乙肝的寡核苷酸療法領(lǐng)域迎來(lái)重要進(jìn)展。今年1月7日，GSK宣布，其與Ionis Pharmaceuticals合作開發(fā)的在研反義寡核苷酸（ASO）療法bepirovirsen，在用于治療慢性乙型肝炎（HBV）的兩項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中取得。兩項(xiàng)試驗(yàn)均達(dá)到主要終點(diǎn)，bepirovirsen顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床意義的功能性治愈率。GSK計(jì)劃于2026年第一季度啟動(dòng)全球監(jiān)管申報(bào)。Bepirovirsen旨在識(shí)別并破壞乙肝病毒的遺傳成分（即RNA），降低血液中HBsAg水平，并激活免疫系統(tǒng)，從而可能使患者的免疫系統(tǒng)重新獲得控制病毒感染的能力。

圖片來(lái)源：123RF

慢性乙型肝炎是全球范圍內(nèi)的一項(xiàng)重大健康挑戰(zhàn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2024年發(fā)布的《全球肝炎報(bào)告》，全球約有2.54億人感染乙型肝炎病毒，每年新增感染者達(dá)120萬(wàn)。盡管目前已有多種類型的創(chuàng)新療法獲批上市，但慢性乙肝功能性治愈仍存在巨大未滿足的臨床需求。

以RNAi和ASO藥物為代表的寡核苷酸療法能精確靶向直接降解HBV mRNA，降低病毒復(fù)制及抗原表達(dá)，且給藥頻率低，有望突破現(xiàn)有治療瓶頸，成為乙肝功能性治愈領(lǐng)域的重要突破方向，因此近年來(lái)備受產(chǎn)業(yè)關(guān)注。通過公開渠道梳理，除了bepirovirsen，全球范圍內(nèi)還有十多款寡核苷酸療法正在臨床研究階段探索治療乙肝的潛力，主要包括了ASO療法和siRNA療法，多款新藥已經(jīng)進(jìn)入3期臨床研究階段，有望在不久的將來(lái)造福患者。

多款新藥獲新進(jìn)展，寡核苷酸療法治療乙肝迎新突破

除了bepirovirsen，還有其它處于3期臨床階段的治療乙肝的寡核苷酸新藥管線近期迎來(lái)新進(jìn)展。

比如，2025年12月，浩博醫(yī)藥宣布完成新型非偶聯(lián)ASO藥物AHB-137治療慢性乙型肝炎的3期研究患者入組。AHB-137通過與乙肝病毒的RNA精準(zhǔn)匹配，招募肝細(xì)胞中的酶摧毀來(lái)自病毒的RNA，從而中止乙肝病毒的復(fù)制和病毒蛋白的產(chǎn)生。同月公布的2a期臨床數(shù)據(jù)顯示，在基線HBsAg為100-1,000 IU/mL的患者中，為期24周的AHB-137單藥治療在第72周隨訪結(jié)束達(dá)到30%的臨床治愈率。

再如，2025年11月，騰盛博藥宣布《自然-醫(yī)學(xué)》（

Nature Medicine

除了上述處于3期臨床階段的新藥，其他在近一年來(lái)取得新進(jìn)展的寡核苷酸抗乙肝病毒感染新藥還包括：

2026年1月，星曜坤澤宣布其自主開發(fā)的HT-101和HT-102聯(lián)用的新藥臨床試驗(yàn)2期申請(qǐng)已經(jīng)獲得美國(guó)FDA許可，擬用于慢性乙型肝炎治療。HT-101是開發(fā)靶向肝細(xì)胞的GalNAc偶聯(lián)siRNA，能沉默HBV轉(zhuǎn)錄本，從源頭阻斷HBsAg產(chǎn)生。HT-102為全人源中和抗體，可快速捕獲并清除血液中的HBsAg，幫助機(jī)體重建免疫識(shí)別。二者協(xié)同形成 “抑制+清除” 的閉環(huán)治療模式，大幅提升治愈效率。

2025年9月，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的HRS-5635治療慢性乙型肝炎在中國(guó)被納入突破性治療品種。這是新一代肝靶向HBV的siRNA藥物，是新型共價(jià)偶聯(lián)三觸角型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的雙鏈siRNA藥物。在肝細(xì)胞內(nèi)，其通過抑制HBV病毒相關(guān)蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗病毒作用。

2025年9月，舶望制藥宣布BW-20507完成2期臨床試驗(yàn)首例患者給藥，這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)將評(píng)估BW-20507單藥治療和聯(lián)合使用長(zhǎng)效干擾素治療。BW-20507為靶向HBV S區(qū)mRNA的siRNA藥物，可強(qiáng)力抑制病毒基因表達(dá)，實(shí)現(xiàn)HBsAg快速持續(xù)下降。研究人員還于2025年5月在歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）年會(huì)最新突破專題公布了1/2a期臨床數(shù)據(jù)。

2025年5月，Arbutus Biopharma公司公布了針對(duì)慢性HBV感染患者開展的2a期臨床試驗(yàn)IM-PROVE 2的數(shù)據(jù)。此次公布的結(jié)果顯示，imdusiran與T細(xì)胞刺激免疫治療藥物VTP-300和低劑量抗PD-1單抗納武利尤單抗聯(lián)合使用時(shí)，可在慢性HBV感染患者中實(shí)現(xiàn)功能性治愈。Imdusiran是一款在研RNAi療法，旨在減少包括HBsAg在內(nèi)的所有HBV病毒蛋白和抗原，這被認(rèn)為是能夠重新喚醒患者免疫系統(tǒng)對(duì)病毒作出反應(yīng)的關(guān)鍵先決條件。該產(chǎn)品使用Arbutus的新型共價(jià)偶聯(lián)GalNAc遞送技術(shù)靶向肝細(xì)胞，可實(shí)現(xiàn)皮下遞送。

除了上述新藥，還有其他擬開發(fā)用于功能性治愈乙肝的新藥管線處于臨床研究階段，限于篇幅，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO平臺(tái)賦能寡核苷酸療法研發(fā)

憑借其高度靶向性、靈活可編程和相對(duì)較短的開發(fā)周期等特點(diǎn)，寡核苷酸療法近年來(lái)發(fā)展迅速，在包括抗乙肝在內(nèi)的多個(gè)疾病領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。

在此背景下，作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物的新分子業(yè)務(wù)平臺(tái)——WuXi TIDES平臺(tái)，圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務(wù)平臺(tái)，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)，更好地造福全球病患。

比如，WuXi TIDES的寡核苷酸平臺(tái)針對(duì)性地提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務(wù)。藥物發(fā)現(xiàn)階段的合成服務(wù)支持高通量庫(kù)合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯(lián)物，助力合作伙伴快速推進(jìn)臨床前研究。同時(shí)，可無(wú)縫銜接到工藝開發(fā)階段，放大到從mmol到mol的任何規(guī)模，充分滿足從臨床前、臨床到商業(yè)化階段的需求。

近年來(lái)寡核苷酸療法的快速發(fā)展，也離不開遞送技術(shù)的發(fā)展。GalNAc偶聯(lián)技術(shù)因其肝臟靶向性，成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)旗下WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)在合成GalNAc分子方面擁有豐富經(jīng)驗(yàn)，已合成100多種GalNAc分子及其衍生物，包括單-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶聯(lián)物等。借助全面的平臺(tái)能力，WuXi TIDES能夠提供GalNAc定制合成、工藝開發(fā)和生產(chǎn)一體化服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)再到商業(yè)化生產(chǎn)。

展望未來(lái)，藥明康德將繼續(xù)依托其一體化、端到端CRDMO模式，賦能包含寡核苷酸療法在內(nèi)的新機(jī)制藥物的高效開發(fā)，加速將創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1] World health statistics 2025: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Retrieved May 19, 2025 from https://www.who.int/publications/i/item/9789240110496

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