【Science Advances】湖北大學發(fā)文：肺部疾病中特定階段的分子靶點及治療干預新依據(jù)

近日，湖北大學研究團隊在期刊《Science Advances》上發(fā)表了研究論文，題為“RSV temporally reprograms apoptosis and pyroptosis to balance immune evasion and replication”，本研究中，研究人員證明了呼吸道合胞病毒（RSV）在人類巨噬細胞中協(xié)調不同程序性細胞死亡（PCD）途徑的時間和順序調控，以優(yōu)化其復制和傳播。在感染早期階段，RSV 激活 PI3K-Akt 通路誘導 cFLIP 表達，有效抑制腫瘤壞死因子（TNF）驅動的外源性細胞凋亡。同時，病毒降解 ZDHHC9 阻止 NLRP3 激活下游的 GSDMD 介導的細胞焦亡，從而維持有利于病毒增殖的細胞內環(huán)境。相反，在復制完成后，RSV 破壞 caspase-1 信號傳導，通過 Casp-1–BID–APAF1–Casp-9 軸觸發(fā)內源性細胞凋亡級聯(lián)反應，隨后促進 GSDME 介導的二次細胞焦亡。這種晚期程序性細胞死亡的重新編程使病毒粒子和促炎細胞因子同步釋放，加劇肺部病理。這些發(fā)現(xiàn)描繪了 RSV 通過時間分辨策略平衡早期免疫逃逸與隨后的病毒傳播和免疫病理的機制，并確定了 RSV 引起的肺部疾病中特定階段的分子靶點，為治療干預提供了依據(jù)。

呼吸道合胞病毒（RSV）：致病特性、疾病影響與疫苗研發(fā)挑戰(zhàn)

01

呼吸道合胞病毒（RSV）是一種有包膜、不分節(jié)段的負鏈 RNA 病毒，屬于正肺病毒屬，是導致呼吸道感染的主要病原體。雖然 RSV 通常在免疫功能正常的個體中引起自限性、輕微的疾病，但它對嬰兒、老年人和免疫功能低下的人群構成重大風險，可導致嚴重的細支氣管炎或肺炎。在極少數(shù)急性病例中，可能會出現(xiàn)神經系統(tǒng)并發(fā)癥甚至死亡。目前全球估計每年約有 3300 萬 5 歲以下兒童因 RSV 感染下呼吸道，導致超過 360 萬例住院治療和超過 11 萬例死亡。這種巨大的疾病負擔在很大程度上是由于該病毒復雜的免疫逃避策略，這阻礙了有效疫苗的研發(fā)。因此，闡明 RSV 操縱的宿主細胞死亡和炎癥信號網絡對于合理設計靶向干預措施至關重要。

RSV通過GSDMD失活抑制炎性小體信號傳導

02

研究人員用不同的炎性小體激活劑挑戰(zhàn)RSV感染的Casp9?/?細胞，并評估炎性小體激活和GSDMD依賴的細胞焦亡。

在 THP-1 細胞中，N-GSDMD 的成孔活性需要由酰基轉移酶 ZDHHC5 和 ZDHHC9 進行棕櫚酰化。因此，研究人員研究了 RSV 是否通過抑制 ZDHHC 蛋白的表達或功能來抑制 GSDMD 依賴性細胞焦亡和 IL-1β 釋放。Casp9?/? THP-1 細胞排除了細胞凋亡和 GSDME 介導的細胞焦亡的干擾作用。如預期的那樣，LPS 加 Nig 顯著增加了 ZDHHC5 和 ZDHHC9 的蛋白水平，并誘導了強烈的細胞焦亡和 IL-1β 釋放。相反，RSV 選擇性地抑制了 ZDHHC9 的表達，而不影響 ZDHHC5，從而阻斷了 GSDMD 介導的細胞焦亡和 IL-1β 釋放。逆轉錄酶定量聚合酶鏈反應（RT-qPCR）分析證實，LPS 加 Nig 顯著誘導了這兩種酶的 mRNA 表達，而 RSV 則沒有，這表明 ZDHHC9 發(fā)生了轉錄后下調。

由于已知呼吸道合胞病毒（RSV）會利用自噬 - 溶酶體途徑來靶向降解宿主抗病毒因子，研究人員測試了這種機制是否會使 ZDHHC9 減少。值得注意的是，自噬抑制還降低了 RSV N 和 P 蛋白的表達，表明病毒復制同時受到抑制。

呼吸道合胞病毒通過下調 ZDHHC9 的表達來抑制 N- 膜聯(lián)蛋白 GSDMD 介導的細胞焦亡

這些結果共同表明，呼吸道合胞病毒通過自噬 - 溶酶體途徑選擇性降解 ZDHHC9 來抑制 N-GSDMD 介導的細胞焦亡。這種逃避機制可繞過 NLRP3 炎性小體驅動的細胞焦亡反應，可能有利于病毒復制。

結論

03

總體而言，本研究結果揭示了呼吸道合胞病毒（RSV）復制與宿主細胞死亡調控之間存在直接的機制聯(lián)系。感染細胞的快速死亡能夠限制病毒復制，而抑制由半胱天冬酶-1（caspase-1）驅動的線粒體凋亡可能成為限制病毒傳播的另一種方式，這需要對 NLRP3 激活進行精確控制。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz2496-contributor

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