上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
在人體內，有一個精妙的分子世界，其中一些關鍵蛋白的活動速度之快，令人難以捕捉。電壓門控鈉離子通道（Nav）就是這樣的“分子開關”，它控制著神經信號傳遞，卻僅在數毫秒內完成開合。
數十年來，科學家們一直試圖捕捉這一通道的“開放瞬間”，但因其速度太快，一直缺乏直接的結構證據。幾乎所有已報道的真核生物的電壓門控鈉離子通道的冷凍電鏡結構，都代表了各種失活狀態，而非開放狀態。
2026 年 1 月 25 日，深圳醫學科學院創始院長、深圳灣實驗室主任顏寧院士，聯合深圳醫學科學院黃健、范瀟及北京大學定量生物學中心宋晨，在Vita期刊發表了題為：Open-state structure of veratridine-activated human Nav1.7 reveals the molecular choreography of fast inactivation 的研究論文，首次解析了人源 Nav1.7 鈉通道在開放狀態下的高分辨率結構。
這項研究不僅攻克了長期以來的技術瓶頸，更為理解疼痛機制和開發鎮痛藥物提供了關鍵線索。
生命電信號的核心開關
電壓門控鈉離子通道（Nav）是生物電信號產生與傳導的核心跨膜蛋白。它們如同細胞膜上的“分子閘門”，控制著神經遞質釋放、肌肉收縮、激素分泌和外界刺激感知等關鍵生理過程。
當膜電位發生變化時，通道的電壓傳感結構域會感知電信號，并在電場力的驅動下發生構象變化，從而打開閘門，允許鈉離子（Na+）內流，引發并傳播電信號。
鈉離子通道功能異常與多種嚴重疾病密切相關，包括癲癇、心律失常、持續性疼痛以及先天性痛覺缺失等。目前，在人類九種鈉通道蛋白中，已鑒定出逾一千個與已知疾病相關的致病突變。
尤為關鍵的是，該通道在開放后僅維持數毫秒便會迅速關閉，這一“快速失活”特性被認為是確保動作電位的“全或無”及單向傳導的分子基礎。
正因其開放狀態轉瞬即逝，如何“捕捉”并解析這一關鍵狀態的高分辨率精細結構，一直是該領域長期面臨的核心難題和技術瓶頸。
巧用毒素：鎖定“開放瞬間”的分子捕手
為解決開放態難以穩定和捕捉的難題，顏寧團隊巧妙利用藜蘆定（Veratridine，VTD）——一種源自百合科植物的生物堿神經毒素——對電壓門控鈉離子通道的調控特性。
藜蘆定已知是強效鈉通道開放劑，能優先結合激活態鈉通道，誘導超極化移位，促進通道在更負電位下開放，并延遲失活，導致靜息膜電位下持續激活。
研究團隊通過全細胞膜片鉗實驗發現，藜蘆定以劑量依賴方式抑制 Nav1.7 的峰值電流，同時誘導持續性電流和尾電流，表現出雙重調控效應。
研究團隊用藜蘆定處理純化的人源 Nav1.7 蛋白，成功捕獲了兩種不同的構象結構。其中一種構象中，藜蘆定嵌入 IFM 結合角區域（位點 I），與其他常見失活態結構類似；而在另一種構象中，藜蘆定貫穿中央空腔（位點 C），該構象顯示胞側門控收縮處的孔徑達 8.2 埃，超過水合鈉離子的直徑（7.2埃）。
分子動力學模擬顯示，該構象所對應的通道完全通透，并在模擬中呈現與實驗結果相近的電導值，證實這的確是處于激活開放態的功能性結構。
位點 I 結合解釋了 VTD 對鈉通道的拮抗作用
VTD 在位點 C 的結合打開了孔道
開放與失活：分子舞蹈的精細切換
通過對比開放態與失活態的精細結構差異，研究團隊揭示了鈉離子通道快速失活的分子機制。
研究團隊提出鈉離子通道快速失活的“門楔”模型：IFM 基序楔入其受體位點，通過“推” S6IV 和“拉” S6III，協同 S6I 的螺旋轉變和 S6II 的擺動，使胞內門收縮，阻斷離子流。
真核鈉離子通道的孔結構域存在四種構象：開放態、松散態、松弛態和緊密態，其中松弛態可能為真正的快速失活態。
該研究還發現，多個鈉離子通道相關疾病突變集中在 III-IV 和 IV-I 開窗區域，這些突變通過削弱 IFM-受體相互作用或破壞構象偶聯，影響快速失活，導致通道持續開放和異常電流。
這一發現為解釋大量致病突變所引起的功能缺陷提供了堅實的結構依據。
從結構生物學到藥物研發的橋梁
Nav1.7是與痛覺相關的重要鈉離子通道亞型，針對其開發鎮痛藥物是目前藥物研發的熱點領域。這項研究對神經系統疾病、心血管疾病以及慢性疼痛等重大疾病的藥物研發具有重要的理論和應用價值。
鈉離子通道還是局部麻醉藥物、抗癲癇藥物、鎮痛藥物等臨床藥物的重要靶點。這些藥物往往通過選擇性結合通道的特定狀態（例如開放態或失活態）發揮治療作用。
獲取 Nav1.7 開放狀態的高分辨率結構，為設計和優化靶向特定功能狀態、具有更高選擇性與更低副作用的新一代鈉離子通道調控藥物，提供了前所未有的精確結構模板。
值得一提的是，該研究于 2025 年 11 月 18 日率先發表于“浪淘沙預印本平臺”（LangTaoSha Preprint Server），成為該平臺上線后的首篇論文，迄今累計瀏覽量已近 8000 人次，全文下載超 2000 次。隨后，論文經嚴格同行評議，正式發表于由生命科學開放聯盟聯合建設的生命科學與生物醫學領域高水平國際期刊Vita，成為該期刊首期發表的研究論文之一。
“浪淘沙預印本平臺”（LangTaoSha Preprint Server）于 2025 年 11 月正式上線，是由深圳醫學科學院（SMART）與深圳灣實驗室、清華大學、西湖大學以及其他頂尖高校和研究機構合作建立的一個由科學家主導的開放科學平臺。
論文鏈接：
https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0003
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