乳腺癌液體活檢中ESR1突變分析

導(dǎo)語(yǔ)

乳腺癌作為全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡的主要誘因之一。約70%的浸潤(rùn)性乳腺癌表達(dá)雌激素受體（ER），內(nèi)分泌治療是該類型乳腺癌治療的基石。然而，部分激素受體陽(yáng)性（HR+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌患者在接受一線內(nèi)分泌治療后，常面臨繼發(fā)性耐藥的臨床困境。ESR1突變已被證實(shí)是這一耐藥現(xiàn)象的關(guān)鍵機(jī)制，目前，通過(guò)液體活檢檢測(cè)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中的ESR1突變，已成為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分子監(jiān)測(cè)的重要非侵入性手段。基于此，發(fā)表于《J Liq Biopsy》期刊的一項(xiàng)研究，通過(guò)分析大型ER+/HER2-晚期乳腺癌患者隊(duì)列中ctDNA的ESR1突變頻率、分布和臨床影響，評(píng)估其作為預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的潛力[1]。本文對(duì)該研究的主要成果進(jìn)行梳理，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

研究設(shè)計(jì)

該研究共分析了161例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的血漿樣本，所有患者既往均接受過(guò)內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑治療。使用兩種下一代測(cè)序（NGS）檢測(cè)組合進(jìn)行ESR1突變分析，并將變異檢測(cè)的靈敏度閾值設(shè)定為檢測(cè)限（LOD）≤0.5%，以確保檢測(cè)結(jié)果的可靠性。

研究結(jié)果

在分析的161例樣本中，20例（12.4%）因LOD>0.5%不符合ESR1分析標(biāo)準(zhǔn)，剩余141例樣本LOD≤0.5%，為有效樣本。

突變基因分布

在141例有效樣本中，PIK3CA是最常見的突變基因（45例，31.9%），ESR1突變緊隨其后（41例，29.1%），TP53基因位列第三（39例，27.7%）。AKT1基因變異的檢出率為2.8%（4/141）；PTEN基因變異的檢出率為2.8%（4/141），其他基因變異占比為5.0%（7/141）。

ESR1主要變異類型

最常見的ESR1變異類型為p.(Asp538Gly)（53.7%，22/41），其次為p.(Tyr537Asn)（34.1%，14/41）和p.(Glu380Gln)（29.3%，12/41）。

基因共突變情況

總體而言，在141例有效樣本中，17.7%（25/141）存在ESR1突變與其他基因的共突變；在41例ESR1突變病例中，16例（39%）僅檢測(cè)到單一ESR1變異，12例（29.3%）檢測(cè)到多重ESR1突變，25例（61.0%）同時(shí)攜帶其他基因突變，其中最常見的組合為ESR1與PIK3CA共突變（15/41），另有5例同時(shí)檢測(cè)到ESR1、PIK3CA和TP53三種基因變異。

ESR1野生型病例突變情況

在100例ESR1野生型病例中，48例（48.0%）未檢出任何突變，另外52例（52.0%）至少存在一種非ESR1突變，其中PIK3CA（25例）和TP53（32例）突變較為常見。其他基因變異情況如下：AKT1（3例）、SF3B1（1例）、BRAF（2例）、ERBB2（2例）、PTEN（3例）及KRAS（2例）。另有17例樣本攜帶多重突變。

等位基因頻率（VAF）分布

ESR1變異的中位VAF為1.46%（平均值為3.01%，范圍0.21%至24.2%），其中81.4%的VAF低于5%，42.4%低于1%，32.2%低于0.5%。

通過(guò)液體活檢檢測(cè)ctDNA中的ESR1突變，以微創(chuàng)方式替代基于實(shí)體組織的基因分型實(shí)現(xiàn)腫瘤分子評(píng)估，有助于分析腫瘤克隆演化、早期識(shí)別耐藥跡象，并為及時(shí)調(diào)整內(nèi)分泌治療策略提供依據(jù)，從而推動(dòng)個(gè)體化治療并改善患者預(yù)后。

該研究對(duì)161例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者樣本的分析證實(shí)了ESR1基因突變檢測(cè)的重要性。ESR1突變?cè)诜蠗l件樣本中的檢出率約為30%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致——既往接受過(guò)芳香化酶抑制劑治療的患者，其ctDNA中ESR1突變檢出率介于20%-40%之間。突變譜以p.Asp538Gly和p.Tyr537Asn為主，亦與大規(guī)模隊(duì)列研究結(jié)果相符。

值得關(guān)注的是，該研究中共突變發(fā)生率較高，尤其在ESR1突變病例中，超過(guò)60%伴有PIK3CA或TP53等基因變異。這提示多個(gè)腫瘤亞克隆之間可能存在致癌協(xié)同作用，這一發(fā)現(xiàn)或?qū)⒂绊懼委熜Ч鞍邢蛑委煼桨傅倪x擇。例如，約三分之一的病例中觀察到ESR1與PIK3CA共突變，這兩種基因突變對(duì)PI3K抑制劑及選擇性雌激素受體降解劑（SERD）的療效具有重要臨床意義。這表明，ER+/HER2-晚期乳腺癌不僅會(huì)對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥，還可能經(jīng)歷復(fù)雜的克隆演化，可能需要采用聯(lián)合治療策略。

此外，該研究也存在一定局限性：首先，由于缺乏詳細(xì)的臨床隨訪數(shù)據(jù)，因此無(wú)法將識(shí)別出的突變與治療反應(yīng)或生存結(jié)局建立關(guān)聯(lián)。其次，盡管采用兩種NGS檢測(cè)組合的結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但不同檢測(cè)方法仍可能引入偏倚。第三，該研究近三分之一突變樣本中檢出的低頻ESR1突變（VAF<0.5%），其臨床意義仍需進(jìn)一步探索。

總 結(jié)

該研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，ctDNA分析是一種可靠且具有臨床實(shí)用性的工具，可用于明確ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的腫瘤分子特征，尤其對(duì)既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療的患者具有重要意義。約30%的患者中檢出ESR1突變，與近期文獻(xiàn)報(bào)道一致。該研究為液體活檢常規(guī)納入ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的臨床診療體系，提供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持，識(shí)別ESR1突變及其相關(guān)共突變，是推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床實(shí)踐中落地應(yīng)用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

參考文獻(xiàn)：

1. Maloberti T, Poppi L, Ciccimara G, et al. ESR1 analysis of liquid biopsy in breast cancer, one-year routine experience of an Italian clinical referral center. J Liq Biopsy. 2025;10:100331. Published 2025 Oct 8. doi:10.1016/j.jlb.2025.100331.

審批編號(hào)：CN-177201 有效期至：2027-01-22

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