經肝動脈化學免疫栓塞療法：基于鋅離子的復方制劑增效順鉑并重塑抗腫瘤免疫

化療藥物順鉑（Cisplatin, CDDP）憑借其良好的細胞毒性，在腫瘤治療中占據關鍵地位。然而，其臨床應用常因耐藥性的產生而受到限制。此外，因順鉑難以激發抗腫瘤免疫反應，其治療效果大打折扣。這主要源于順鉑誘導的腫瘤細胞死亡通常呈“免疫沉默”狀態，無法有效促進腫瘤特異性的免疫應答。

近年來，癌癥免疫治療領域的進展凸顯了免疫原性細胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）作為一種有前景的抗腫瘤策略，可用于重編程腫瘤微環境并激活全身性抗腫瘤免疫。ICD的典型特征在于損傷相關分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）的釋放，例如細胞表面暴露的鈣網蛋白（Calreticulin, CRT）、分泌的三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）以及釋放的高遷移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1, HMGB1）。這些信號分子可促進樹突狀細胞（Dendritic Cells, DCs）的活化，進而啟動適應性抗腫瘤免疫。盡管ICD潛力巨大，但其臨床轉化應用仍面臨挑戰，主要原因在于傳統化療藥物誘導ICD的能力普遍有限。

為應對上述挑戰，廈門大學劉剛教授團隊提出了一種新型化學免疫治療策略，旨在通過增強化療藥物誘導ICD的能力，將傳統單一化療藥物轉化為高效的化學免疫治療劑。該治療策略不同于常規的聯合療法，其可通過局部給藥誘導原位癌癥疫苗接種，直接重編程腫瘤微環境并增強腫瘤特異性免疫反應，具有顯著優勢。通過整合細胞毒性與免疫刺激功能，該策略為局部治療（如經肝動脈化療栓塞，TACE）賦予了新的內涵，對改善肝細胞癌（HCC）的治療及預后具有重要意義。我們將這種融合化療栓塞與免疫調控的治療模式稱為經肝動脈化學免疫栓塞療法（Transarterial Chemoimmunoembolization, TACIE）。

研究團隊將臨床已批準的心血管藥物硝普鈉與人體必需元素Zn2?通過自組裝獲得納米制劑ZnNO。該制劑可通過雙重協同機制增強順鉑的療效：其一，在腫瘤微環境中響應谷胱甘肽（GSH）釋放一氧化氮（NO），消耗GSH并放大氧化應激，從而增敏腫瘤細胞對順鉑的反應；其二，Zn2?可誘導CRT暴露、ATP釋放和HMGB1易位，進而促進ICD。從機制上看，ZnNO聯合順鉑能夠上調ICD相關基因（如CD8a、CD8b1、Hspa1a），通過上調Fos、Rasgrf2、Tgfa及Tgf7激活MAPK信號通路，并通過下調MRP2和Slc22a1等外排蛋白的表達來克服順鉑耐藥，最終將腫瘤微環境重編程為免疫刺激型生態位。

近日，該研究以“Fully active zinc nitroprusside nanomedicine transforms cisplatin into chemoimmunotherapeutic agent for robust hepatocellular carcinoma therapy”為題發表于國際學術期刊《Cell Biomaterials》。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S3050562325003290

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介入小崔哥

崔偉醫學博士

廣東省人民醫院 微創介入科

• 擅長肺結節與肺癌、原發性肝癌和轉移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創立人

• 火爆全網的“腫瘤思維導圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫學與技術學會腫瘤精準醫學專業委員會 常務委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯盟 常務理事

• 廣東省基層醫藥學會呼吸介入診療專委會 委員

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內外學術會議，在北美放射學年會（RSNA，專業領域top1）等會議進行口頭報告

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