從“單打獨(dú)斗”到“聯(lián)合作戰(zhàn)”：盡早啟用非奈利酮全面守護(hù)心腎健康

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

超越單一機(jī)制，非奈利酮與SGLT2i同步起始聯(lián)合，多機(jī)制協(xié)同實(shí)現(xiàn)更全面獲益。

機(jī)制互補(bǔ)，協(xié)同增效

2型糖尿病（T2DM）相關(guān)慢性腎臟病（CKD）心腎損傷及進(jìn)展主要受到三類機(jī)制的驅(qū)動(dòng)，即代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)變化以及炎癥纖維化。多機(jī)制聯(lián)合方案已經(jīng)在疾病治療中獲得學(xué)者們的認(rèn)可和推薦，如何更好地實(shí)踐這種方案成為當(dāng)前臨床需要深入思考的問(wèn)題。

而近期，一篇DAPA-CKD與FIGARO-DKD子研究中的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)分析[1]發(fā)表進(jìn)一步明確了非奈利酮和達(dá)格列凈在T2DM合并CKD患者中通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮作用，為兩者的協(xié)同效應(yīng)提供了關(guān)鍵解釋。該研究對(duì)比了1616例和929例T2DM合并CKD患者的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：非奈利酮與達(dá)格列凈影響的信號(hào)通路幾乎無(wú)重疊，且各自的作用機(jī)制不同。非奈利酮主要作用于炎癥調(diào)控、免疫應(yīng)答與凝血功能相關(guān)通路，達(dá)格列凈則更聚焦于脂質(zhì)代謝、紅細(xì)胞氣體交換等方面，兩者聯(lián)合可全面覆蓋T2DM相關(guān)CKD心腎損傷及進(jìn)展驅(qū)動(dòng)因素（圖1）。

圖1. 非奈利酮和達(dá)格列凈信號(hào)通路差異
（注：中間為共享通路。左右兩側(cè)為獨(dú)立的信號(hào)通路。紅色箭頭表示通路活性增加，藍(lán)色箭頭表示活性降低，灰色條形表示未改變或方向未知。）

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院楊菊紅教授點(diǎn)評(píng)：

該研究從蛋白組學(xué)的角度，進(jìn)一步明確了兩類藥物在一些重要通路中獨(dú)立發(fā)揮作用，這為2025年發(fā)布的CONFIDENCE研究中結(jié)果展現(xiàn)出同步起始聯(lián)合非奈利酮與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）短期治療起效迅速、長(zhǎng)期治療則持續(xù)獲益提供了進(jìn)一步明確的解釋。

CONFIDENCE研究核心內(nèi)容回顧

CONFIDENCE研究[2]是一項(xiàng)評(píng)價(jià)非奈利酮與SGLT2i同步起始治療T2DM相關(guān)CKD患者療效和安全性的全球多中心臨床研究。該研究共納入818例T2DM相關(guān)CKD患者，按照1:1:1的比例隨機(jī)分配至三組：非奈利酮+恩格列凈（n=269）、非奈利酮+安慰劑（n=264）、恩格列凈+安慰劑（n=267）。主要終點(diǎn)為第180天時(shí)尿白蛋白/肌酐比值（UACR）相對(duì)于基線的相對(duì)變化，次要終點(diǎn)為UACR降幅>30%的患者比例、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）斜率變化、安全性指標(biāo)(如高鉀血癥發(fā)生率等)。其結(jié)果的發(fā)布為臨床帶來(lái)了驚艷的思考：非奈利酮與SGLT2i同步起始聯(lián)合治療起效迅速且穩(wěn)定。

CONFIDENCE研究顯示[2]，非奈利酮與恩格列凈同步起始聯(lián)合治療起效迅速，治療第14天即觀察到UACR較基線降幅超過(guò)30%，治療180天后UACR較基線降幅達(dá)到52%。治療6個(gè)月時(shí)，與恩格列凈單藥相比，聯(lián)合治療組UACR額外下降32%（P<0.0001）；與非奈利酮單藥相比，聯(lián)合治療組UACR額外下降29%（P<0.0001）（圖2）。

圖2. CONFIDENCE研究的主要終點(diǎn)

武漢市中心醫(yī)院張紅梅教授點(diǎn)評(píng)：

一項(xiàng)薈萃分析中呈現(xiàn)的UACR和全因死亡及心血管死亡的結(jié)果[3]提示我們：蛋白尿水平越低，死亡風(fēng)險(xiǎn)越低。研究的作者提到“任何可檢測(cè)到的白蛋白尿，即使在‘正常’范圍內(nèi)，都與腎臟和心血管結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)”（圖3）。不難預(yù)見(jiàn)，CONFIDENCE研究中所采用的這種非奈利酮和SGLT2i同步起始的方案，帶來(lái)的快速?gòu)?qiáng)效的UACR管理結(jié)果，預(yù)示著遠(yuǎn)期的心腎保護(hù)結(jié)果。

圖3. 薈萃分析中全因死亡及心血管死亡的結(jié)果

無(wú)論血糖水平如何，盡早啟用非奈利酮是實(shí)現(xiàn)更多獲益的關(guān)鍵

2025年6月美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）年會(huì)公布的CONFIDENCE研究HbA1c亞組分析數(shù)據(jù)[4]，該亞組分析按患者基線HbA1c水平分為4個(gè)四分位數(shù)組：Q1組（HbA1c≤6.4%）、Q2組（6.4% 1c≤7.1%）、Q3組（7.1% 1c≤7.9%）、Q4組（HbA1c>7.9%）。從整體人群數(shù)據(jù)來(lái)看（圖4），治療180天時(shí)，聯(lián)合治療組、非奈利酮單藥組、恩格列凈單藥組的HbA1c較基線變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；進(jìn)一步按HbA1c四分位數(shù)分層分析（圖5）可見(jiàn)，在Q1至Q4的每個(gè)亞組內(nèi)，三種治療方案的HbA1c較基線變化仍無(wú)顯著差異。

圖4. 在第180天時(shí)，各治療組的HbA1c較基線的變化

圖5. 在Q1至Q4的每個(gè)亞組內(nèi)，三種治療方案的HbA1c較基線的變化

在蛋白尿管理方面，亞組分析顯示（圖6）：無(wú)論患者基線HbA1c處于何種水平,聯(lián)合治療組降低UACR的幅度均顯著大于恩格列凈單藥治療組。根據(jù)HbA1c四分位數(shù)分組，聯(lián)合治療組較恩格列凈單藥治療組降低UACR的額外效應(yīng)如下（圖7）：HbA1c≤6.4%的Q1組額外降低38%（95%CI：-54%~-15%）；6.4% 1c≤7.1%的Q2組額外降低17%（95%CI：-38%~-10%）；7.1% 1c≤7.9%的Q3組額外降低34%（95% CI：-52%~-10%）；HbA1c>7.9%的Q4組額外降低37%（95%CI：-56%~-10%）。

圖6. 根據(jù)HbA1c四分位數(shù)分組，從基線至第180天時(shí)UACR的降幅

圖7. 根據(jù)HbA1c四分位數(shù)分組，聯(lián)合治療相較于任一單藥治療，從基線至第180天時(shí)UACR的變化

天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院韓麗萍教授點(diǎn)評(píng)：

CONFIDENCE研究HbA1c亞組數(shù)據(jù)為T2DM合并CKD患者的臨床管理提供重要參考，其核心啟示在于：傳統(tǒng)“先控危險(xiǎn)因素、間接護(hù)腎”模式，應(yīng)轉(zhuǎn)向“同步啟動(dòng)危險(xiǎn)因素控制與直接腎臟保護(hù)治療”。從亞組結(jié)果可見(jiàn)，非奈利酮聯(lián)合恩格列凈方案有兩大核心優(yōu)勢(shì)：一是不干擾血糖控制，該聯(lián)合方案與兩種單藥對(duì)HbA1c的影響一致，未增加血糖管理難度；二是護(hù)腎效果獨(dú)立于血糖水平，無(wú)論患者基線HbA1c是否達(dá)標(biāo)，聯(lián)合治療均能顯著降低UACR，延緩腎臟損傷進(jìn)展。這提示臨床醫(yī)生管理此類患者時(shí)，需樹(shù)立“降糖與護(hù)腎并重”理念：在積極控制血壓、血糖等危險(xiǎn)因素的同時(shí)，可結(jié)合患者eGFR、UACR等腎功能指標(biāo)，盡早啟用非奈利酮聯(lián)合治療，實(shí)現(xiàn)“控危險(xiǎn)因素+直接護(hù)腎”雙重目標(biāo)，最大程度降低CKD進(jìn)展及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)語(yǔ)

非奈利酮與SGLT2i的同步起始聯(lián)合，使得T2DM相關(guān)CKD治療從單一靶點(diǎn)邁向多通路守護(hù)。兩類藥物通過(guò)機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同增效，精準(zhǔn)覆蓋心腎損傷的主要驅(qū)動(dòng)因素，快速、穩(wěn)定地降低蛋白尿，為患者帶來(lái)持續(xù)的長(zhǎng)期心腎獲益，從而構(gòu)筑起全面且堅(jiān)實(shí)的器官保護(hù)屏障。這種聯(lián)合不僅是對(duì)作用機(jī)制的深度探索和治療策略的系統(tǒng)優(yōu)化，更彰顯了將患者長(zhǎng)期健康放在首位的核心追求與人文關(guān)懷。它拓寬了治療窗口，為更廣泛的患者提供了早期強(qiáng)化器官保護(hù)的可能，也為后續(xù)疾病管理贏得了更有利的時(shí)機(jī)。

醫(yī)學(xué)的每一次進(jìn)步，最終都指向?qū)ι木次放c關(guān)懷。非奈利酮與SGLT2i的聯(lián)合方案，正是這種進(jìn)步的縮影。隨著這類聯(lián)合方案的不斷普及，相信更多T2DM相關(guān)CKD患者將在更精準(zhǔn)、更全面的醫(yī)療守護(hù)下，走向更穩(wěn)定、更健康的未來(lái)。

專家簡(jiǎn)介

楊菊紅教授

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，副教授，博士生導(dǎo)師 留學(xué)美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院。
  

• 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌學(xué)科帶頭人
  

• 中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)肥胖防控分會(huì)常委
  

• 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)微循環(huán)專委會(huì)委員
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)高尿酸與痛風(fēng)學(xué)組委員
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)常委
  

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)常委
  

• 湛江市醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病學(xué)分會(huì)主委
  

• 湛江市醫(yī)師學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)主委
  

• 湛江市內(nèi)分泌質(zhì)量控制中心主任
  

• 《中華糖尿病雜志》審稿人《國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志》編委及英文編審
  

• 主持及參與國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目等10項(xiàng)。獲省市級(jí)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)。
  

• 共發(fā)表學(xué)術(shù)論著70余篇，在

  Gut

  Diabetes Care

  J Endocrinology

  等SCI期刊發(fā)表文章37篇。

專家簡(jiǎn)介

張紅梅 教授

武漢市中心醫(yī)院

• 武漢市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任 醫(yī)學(xué)博士 二級(jí)主任醫(yī)師
  

• 武漢市中青年醫(yī)學(xué)骨干人才

• 華中科技大學(xué)及江漢大學(xué)碩士研究生導(dǎo)師

• 湖北省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)常委

• 湖北省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)常委

• 武漢市中醫(yī)藥學(xué)會(huì)絡(luò)病分會(huì)副主委

• 中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)圍產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)代謝專業(yè)委員會(huì)常委

• 中國(guó)營(yíng)養(yǎng)保健食品協(xié)會(huì)母嬰營(yíng)養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)常委

• JAMA Cardiology

  Front Endocrinol

  等權(quán)威雜志發(fā)表SCI論文10余篇，主要研究方向：垂體/腎上腺/性腺疾病，兒童生長(zhǎng)發(fā)育等疾病診治。

專家簡(jiǎn)介

韓麗萍教授

天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院

• 天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院（代謝病醫(yī)院）老年病科 主任
  

• 主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)糖尿病監(jiān)測(cè)與治療新技術(shù)學(xué)組委員
  

• 中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)老年內(nèi)分泌與代謝病分會(huì)委員
  

• 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)老年內(nèi)分泌代謝分會(huì)委員
  

• 中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)糖尿病神經(jīng)病變學(xué)組委員
  

• 天津醫(yī)療健康學(xué)會(huì)糖尿病專業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 天津中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腦心同治專委會(huì)副主任委員

參考文獻(xiàn)：

[1]de la Rambelje MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2025 Oct 13. doi: 10.1111/dom.70193.
[2]Agarwal R, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin across the glycemic spectrum in the confidence trial. 2025 ADA.
[3]Beernink JM, et al. Diabetes Obes Metab. 2025 Mar 26. doi: 10.1111/dom.16359
[4]Agarwal R, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin across the glycemic spectrum in the confidence trial. 2025 ADA.

（非奈利酮片)簡(jiǎn)明處方信息

【藥品名稱】

通用名稱: 非奈利酮片

商品名稱: 可申達(dá)（Kerendia）

【成份】

本品主要成份為非奈利酮。

【適應(yīng)癥】

本品用于與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病成人患者（伴白蛋白尿），以降低eGFR持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

【用法用量】

非奈利酮的目標(biāo)劑量為20 mg，每日一次。根據(jù)eGFR以確定非奈利酮的推薦起始劑量，如果血清鉀>5.0 mmol/L，請(qǐng)勿開(kāi)始治療。在開(kāi)始治療后4周內(nèi)、劑量調(diào)整后4周內(nèi)和整個(gè)治療期間監(jiān)測(cè)血清鉀，基于血清鉀濃度和當(dāng)前劑量進(jìn)行劑量調(diào)整。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

【不良反應(yīng)】

非奈利酮治療期間最常報(bào)告的不良反應(yīng)為高鉀血癥（14.0%），其他常見(jiàn)不良反應(yīng)有低鈉血癥、低血壓、瘙癢、腎小球?yàn)V過(guò)率降低等。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

【禁忌】

• 對(duì)活性成份或任何輔料過(guò)敏。

• 與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合用藥，例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韋、奈非那韋、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等。

• 患有Addison氏病。

【注意事項(xiàng)】

1. 在接受本品治療的患者中觀察到高鉀血癥。須考慮對(duì)高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如低eGFR水平、高血清鉀水平及既往發(fā)生過(guò)高鉀血癥等，進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測(cè)；與可能升高血清鉀的藥物聯(lián)合用藥會(huì)增加高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)；高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)隨著腎功能的降低而增加。2. 由于臨床數(shù)據(jù)有限，不應(yīng)在eGFR<25 mL/min/1.73 m2的患者中開(kāi)始本品治療，進(jìn)展至終末期腎病（eGFR<15 mL/min/1.73 m2）的患者應(yīng)停止本品治療。3. 重度肝功能損害患者不應(yīng)開(kāi)始本品治療，可能需要對(duì)使用本品的中度肝功能損害患者進(jìn)行額外的監(jiān)測(cè)。4. 在本品與CYP3A4中效或弱效抑制劑聯(lián)合使用期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鉀；不應(yīng)與CYP3A4強(qiáng)效或中效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用；不應(yīng)食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁。5. 本品處方中含乳糖，患有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥的患者不應(yīng)使用本品。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

【藥物分類】

處方藥

【藥品上市許可持有人】

名 稱：Bayer AG

注冊(cè)地址：51368 Leverkusen, Germany

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：Bayer AG

生產(chǎn)地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany

【說(shuō)明書(shū)版本】

核準(zhǔn)日期：2022年06月28日

修改日期：2025年02月12日

關(guān)于本產(chǎn)品完整的處方信息請(qǐng)參閱產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。

PP-KER-CN-1332-1

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