Cell綜述：精神病學，正在走出偶然發現的黑暗時代

追問快讀：精神疾病，源于大腦功能的失調。雖然許多非神經因素對這些疾病也有影響，但最終，引領新療法開發的還是腦科學研究。與此同時，我們對這個復雜器官的理解還不完全，人們的認知常停留在“神經科學尚未對精神疾病患者的護理做出重大貢獻”的階段。本綜述旨在反駁這一觀點，舉例說明神經科學的進步如何在過去促進了精神健康護理的發展，并探討當前的成就如何為未來的進一步突破奠定基礎。

?原文鏈接：Gordon, Joshua A., Kafui Dzirasa, and Frederike H. Petzschner. "The neuroscience of mental illness: Building toward the future." Cell 187.21 (2024): 5858-5870.

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01086-9

引言

為奠定本綜述的基礎，首先需要明確其邊界，理解“精神疾病”（mental illness）這一術語的含義?！熬窦膊　奔捌湎嚓P術語“精神健康”（mental health）常被使用，但定義卻不夠清晰。在神經科學研究的背景下，人們非常關注理解認知、行為和情感現象在健康與疾病狀態下的神經生物學基礎。

這里，我們將聚焦于與疾病相關的現象。但對于精神疾病，尤其是情緒和焦慮障礙來說，健康與疾病的界限顯得尤為模糊，不同疾病之間的界限更是難以分明。在實際操作時，精神科醫生和相關人士以較為寬泛的標準區分健康與疾病，即精神健康癥狀必須“引起臨床上顯著的痛苦或在社會、職業或其他重要功能領域造成損害”[1]。個體的疾病分類，更多基于其癥狀表現，而非實驗室檢測或病因學的發現。

對于研究人類受試者的神經科學家來說，這種分類方式并不適用于所有領域，尤其是在識別與疾病相關的一般和特定疾病的穩健關聯方面。因此，近來興起了一種趨勢，著眼于特定功能領域的神經科學研究——例如采用美國國家心理健康研究所提出的研究領域標準（RDoC）框架[2]這樣的分類系統，來闡明可能在疾病中受擾的神經生物學通路。這些方法尤其適用于神經科學，因為相比研究多方面且異質的疾病，跨物種研究功能領域要更加直接。因此，本綜述將較少關注具體疾病的模型，著重探討如何通過對功能領域理解的進展帶來更好的護理方法。

在這一背景下，理解神經科學的定義也至關重要。雖然精神疾病的癥狀表現在大腦中，但其他器官系統也在其中發揮了重要作用。例如，免疫系統和胃腸道系統被認為與精神疾病風險相關，它們通過激素、神經遞質，甚至可能通過細胞將信號傳遞至大腦，特別是在神經發育期間，當關鍵的神經回路正在建立和修改時[3–6]。體液應激激素（Humoral stress hormones），作為中樞神經系統與外周器官協作的象征，也直接或間接影響大腦功能，對與精神疾病相關的功能領域產生深遠影響[7]。盡管這些領域的研究在精神疾病的理解和治療中起到了重要作用，但本綜述將主要聚焦于基于大腦本身的研究進展。

在理解精神疾病源于大腦，且精神疾病的神經科學包括研究行為、認知和情感功能領域的大腦基礎這一前提下，本綜述將首先討論過去的神經科學發現如何促成了當前可用的精神疾病臨床方法。接下來，我們將重點討論近年來遺傳學、分子神經科學、神經回路以及計算方法領域的顯著進展。在這些領域中，技術和概念上的創新極大地增強了我們對與精神疾病相關的功能領域神經生物學的理解。我們將探討每個領域的最新進展，并分析這些進展轉化為新的臨床方法的可能。

過去的前瞻性：

神經科學對現有療法的貢獻

在討論神經科學對當前精神疾病治療的貢獻時，我們不得不承認一個被廣泛引用的觀點：許多重大發現源于偶然。事實上，正如Hyman所指出的[8]，許多藥物被引入精神科“有相當程度上的偶然性”。例如，鋰其實早在19世紀末就已經用于治療情緒障礙，遠早于20世紀40年代的重新發現[9]。但最初的嘗試和之后驗證其治療躁狂癥療效的研究，都是基于錯誤的病理生理學理論[10]。盡管這些藥物療法的發現充滿偶然性，神經科學仍在其中扮演了重要的輔助角色。

氯丙嗪，作為首個抗精神病藥物，是從早已被認為具有鎮靜作用的苯噻嗪類抗組胺藥發展而來的[9]。最初，氯丙嗪的合成和研究是為了作為麻醉劑的輔助藥物；在這一用途上失敗后，它被嘗試用于鎮靜躁狂型精神病患者，結果發現它可以減輕精神病癥狀[11]。同樣，第一個抗抑郁藥丙咪嗪也是從抗組胺藥物發展而來；受氯丙嗪效果的啟發，它也被用于精神病患者。雖然它未能緩解精神病癥狀，但其效果提示它可能對減輕抑郁癥狀有效。進一步對非精神病性抑郁癥患者的測試證實了其治療潛力 [12]。因此，這兩種藥物的發現都是基于對組胺受體作用的理解，盡管它們的實際治療潛力與當時的神經科學預期有所不同。

神經科學無疑在心理藥理學領域的初步探索基礎上，為擴大治療選擇范圍發揮了重要作用，這些初步探索大多是偶然發現的結果。例如，繼氯丙嗪的發現和其他苯噻嗪類藥物的發展之后，結合嚙齒動物的行為研究和受體結合實驗表明，抗精神病藥物的療效與D2受體的結合有關（見圖1）[13,14]。這一發現為進一步開發更多抗精神病藥物鋪平了道路。類似的發現還有許多：通過再攝取泵清除神經遞質的機制導致了如今使用的各種新型抗抑郁藥物。最著名的是，諾貝爾獎獲得者Julius Axelrod 和他的同事們證明丙咪嗪和其他精神藥物抑制去甲腎上腺素再攝取[15]。

?圖 1. 精神藥理學選擇的機制擴展

(A)Julius Axelrod 展示了利血平 (reserpine，R)、苯丙胺 (amphetamine，A)、丙咪嗪 (impipramine，I) 和氯丙嗪 (chlorpromazine，CP) 在不同組織中均抑制去甲腎上腺素再攝取的效果，相比之下是對照組 (C)。誤差線為 SEM。轉載自 Axelrod 等人[15]。(B)展示了抗精神病藥物療效 (x 軸) 與多巴胺 D2 受體的拮抗強度 (IC50，y 軸) 的相關性。轉載自 Seeman 等人[14]。

基礎神經科學對精神疾病現有療法的一個重要貢獻在于腦刺激技術的發展。人們最開始嘗試直接電刺激，是為了解答基礎的科學問題，例如大腦在運動和感官知覺生成中的作用[16]，后來又試圖借此解決心腦問題[17]。這些研究生成的功能圖譜讓人們有了靈感，認為認知和情感功能也可能在大腦中存在局部化，因此開始嘗試通過比電休克療法更精準的特定腦區刺激來治療精神疾病[18]。隨著神經影像學研究的發展，有關精神疾病功能失調定位的假設有了更多支撐，再結合能夠精確刺激深部結構的方法，這些早期嘗試得到了極大改進。如今，深部腦刺激正用于重度抑郁癥和強迫癥的研究 [19,20]，并有望通過基于患者特定神經生理特征的個性化方法，在基礎科學的啟發下進一步改進[21]。

為未來奠定基礎：

遺傳學與分子神經科學

盡管已經取得了不少成就，當我們對大腦機制的理解更加深入清晰后，未來精神疾病的護理將受益匪淺。然而，機制研究的進展仍被一大難題所阻礙：目前無法明確致使精神疾病的具體原因，以及這些原因對大腦的具體影響。

長期以來，研究者們認為精神疾病是家族遺傳與環境因素共同作用的結果。在過去幾十年中，這些早期推斷得到了進一步細化：家族因素主要由基因遺傳造成，但并不完全如此；而環境因素則包括產前感染、饑荒、童年不良經歷、慢性壓力源以及急性創傷事件等一系列外部影響 [22–27]。將這些風險因素轉化為可操作的生物學信息，充滿了挑戰。然而，近年來分子神經科學和遺傳學的快速進展，極有可能加速新療法靶點的發現與應用。

（1）精神疾病遺傳學理解的進展

僅在15年前，精神疾病的遺傳學領域仍充斥著無法復制的結果和令人困惑的無效探索。這一狀況隨著全基因組關聯研究（GWAS）的認識而改變，這一研究借鑒了醫學的其他分支，揭示了如精神分裂癥和雙相情感障礙等具有明確遺傳性的疾病潛在的遺傳結構，盡管這些疾病并非遵循孟德爾遺傳規律。

以精神病學基因組學聯盟（Psychiatric Genomics Consortium）為代表的早期努力，已經收集了數十萬甚至數十萬人的樣本，盡管這些樣本大多由歐洲血統的個體組成。這些研究揭示了全基因組中數百個與精神分裂癥、雙相情感障礙、重度抑郁癥等精神疾病明確相關的基因位點[28]。每一個基因位點，都是一條生物學線索，或許能揭示精神疾病起源的機制信息，進而引導出可靶向的生物機制。

這些早期努力的局限在于，當前數據集中缺乏遺傳祖先的多樣性。為了確保遺傳學研究成果適用于所有人群，必須共同努力，增加正在進行研究中的受試者多樣性。因此，美國國家心理健康研究所發起了祖先群體網絡（Ancestral Populations Network）[29,30]，旨在加速非歐洲人群中的基因發現。增加遺傳樣本的多樣性，不僅有望提高遺傳結果在臨床中的適用性和公平性，還將提升對現有基因變體潛在生物學作用的理解 [31,32]。

（2）從基因到生物學

舉個例子，在精神分裂癥中，目前確定的最關鍵的GWAS位點與補體系統中的一個基因有關 [33]。該風險等位基因似乎包含了補體成分4A （complement component 4A，C4A）基因的重復，可能導致蛋白質的表達增加 [33]。同步開展的基礎神經科學研究表明，中樞神經系統中的補體蛋白可以與突觸結合，并通過小膠質細胞將其降解[34]。大量證據表明，過度的突觸修剪可能對精神分裂癥有影響，尤其是在全面性精神病發作前的亞臨床階段。因此，補體成分4A蛋白的過度表達可能通過加強突觸修剪而提高患精神分裂癥的風險。目前的研究正致力于在患者和模型系統中測試這一假設。

補體成分4A的發現，無疑是精神病遺傳學中的一個重要里程碑，它成功地將風險因素與神經生物學機制緊密聯系起來。然而在數百個GWAS位點中，絕大多數與機制沒有如此直接的聯系。對于大多數位點，很難確定與風險相關的序列變異；即便確定了風險變異，其功能影響也難以界定。即使能夠在分子層面理解這些變異的功能影響，它們的相對風險較小，這意味著在回路和行為層面理解相關后果充滿挑戰。由于精神疾病的風險可能是由許多小效應變異共同作用產生，因此系統生物學方法將是必要的。這些挑戰迄今限制了基于GWAS的基因發現對精神疾病的直接影響。

近年來，大規模測序技術的出現有望帶來更快的進展。在孤獨癥和精神分裂癥中，人們已經發現了一些個體變異，每一種變異似乎都單獨顯著增加了患病風險[35]。雖然這些研究結果的可靠性和普適性仍存在不確定性，但具有較大效應的變異更容易與神經生物學后果聯系起來：它們通常發生在基因的編碼序列中，會因此破壞特定的生物學過程。從治療開發的角度看，這些大效應變異適合通過遺傳策略來恢復基因功能；目前，設計和測試這些策略的工作已經在脆性X綜合征和天使綜合征的研究中展開[36–39]。

（3）高分辨率、高通量分子神經科學的進展

從神經科學的角度來看，這些遺傳發現為理解這些精神疾病風險的神經生物學奠定了基礎。提高孤獨癥風險的基因與早期神經發育、突觸功能和基因表達調控等重要生物通路密切相關 [40,41]。類似地，精神分裂癥相關基因表明，突觸功能與可塑性、神經免疫聯系以及谷氨酸能神經傳遞可能是潛在機制。隨著對風險變異生物學影響理解的加深，這些線索將不斷積累，推動神經科學研究朝更相關的生物學方向發展，加速治療方法的轉化與開發。

為了充分利用這些遺傳線索，這些生物學因素需要被定位到神經回路的具體組成部分中。這一觀點源于一個概念，即神經回路是大腦中行為的基本構建模塊。同時，神經回路的構成模塊由特定的細胞類型組成，每種細胞類型通過獨特的分子機制組合，賦予其獨特的解剖學、生化和生理特征。

近年來，高通量單細胞技術的飛速發展，使科學家得以識別并測量這些細胞類型及其獨特特性，取得了突破性進展。美國國立衛生研究院的（Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies）推動了這些技術的發展，旨在構建人類、非人靈長類和小鼠的大腦細胞圖譜。原則上，每個腦細胞將根據其基因表達模式、形態學、電化學特性及其與其他腦細胞的連接性進行識別。

關于BRAIN計劃的細胞普查網絡，研究人員在2023年10月發表了21篇論文[43–63]，描述了300多萬人類腦細胞的基因表達模式，。此外，他們進行了比較分析，探索了這些假定回路元素在哺乳動物中錨定的生物學原理。

目前，對人類、非人靈長類及小鼠圖譜的進一步擴展工作正在穩步推進，盡管如此，這些初步成果已極大地豐富了我們對構成大腦回路的特定細胞及其分子標志的認識，這些分子標志可在臨床前模型中用于精確的實驗操作。至關重要的是，必須確保這些人類圖譜在不同人群中具有普遍性，確保從這些變革性科學進展中產生的療法惠及所有人[64,65]。

構建在基礎之上：

神經回路新方法的前景

目前的證據顯示，精神疾病的病理生理機制與大多數伴隨神經退行性或解剖學變化的神經系統疾病不同，它改變了相互連接的神經元群體的功能特性，最終破壞了這種相互關系[66]。因此，要揭示情緒在健康與疾病狀態下的神經機制，需要構建一個從單個神經元的屬性（包括位置和電化學特性）逐步發展起來的概念框架，并進一步探討這些細胞如何在回路中整合功能。

為了更深入理解人腦，BRAIN計劃及其他項目不僅開發了識別大腦回路元件分子和電化學特征的工具，還致力于研究這些元件如何整合成完整的神經回路，并同步監測它們的活動。大多數這些工具已經廣泛應用于模型生物（如小鼠）中，研究回路的功能特性。盡管從小鼠模型向人類轉化面臨挑戰，但這些研究為揭示大腦在健康狀態下如何通過空間分離的神經回路編碼情緒，以及在精神病理學狀態下這種編碼如何改變，提供了寶貴的知識。從長遠來看，這些方法若能從實驗室轉化到臨床，可能為基于情緒回路生物學的診斷和治療帶來巨大潛力。

（1）測量整合回路元件活動的工具

幾十年來，該領域通過組織學角度定量分析了早期基因表達的變化，作為神經元激活的替代指標。令人振奮的是，現如今還可以使用類似方法來檢測神經元活動的抑制[67]。這些方法的結合使我們能夠廣泛、無偏見地檢測與行為相關的細胞在整個大腦中的活動。

過去十年中，病毒工具也被優化，以便根據神經元的活動模式[68]、連接模式、內在啟動子或增強子[69]，或這些細胞被設計表達的酶，促進將生物傳感器傳遞到精確的神經元?，F在，多種新型熒光傳感器能夠以高時間分辨率檢測細胞內鈣、細胞內電壓，以及神經遞質和神經肽的水平[70–72]。這些傳感器已與擴展中的工具箱相結合，包括顯微內窺鏡檢查、廣域成像和光纖光度測定，以評估在自由行為的臨床前模型生物中生物學定義的細胞類型的活動。

此外，這些方法中的許多在過去幾年中得到了擴展，使得可以同時監測多個大腦區域的神經活動[73]，使該領域更接近于量化分布于多個腦區的完整回路的活動。在過去十年中開發的基于硅的探針能夠同時從多個大腦區域測量神經元的電活動。實際上，幾種實驗設計已能夠在臨床前模型中同時監測來自數十個腦區的數千個神經元?，F在的研究正致力于將這一技術與操縱精確回路元件活動的方法相結合，以實現將這些設備部署在人腦中的遠期目標[74]。

（2）調節神經元活動的工具

在過去的20年中，光遺傳學和設計受體 （DREADDs）等專門為藥物激活而設計的技術，為該領域提供了前所未有的能力，能夠雙向調節自由行為動物中的腦細胞活動。對這些工具的優化工作包括設計對紅光更敏感的感光蛋白，從而實現非侵入性的激活。

此外，科學家們還開發了基于大腦持續活動的新方法，將復雜的光模式傳輸到大腦[75]，并通過全息圖以復雜的空間分布傳遞光。此外，新的 DREADD配體提高了受體的靶向特異性[77]，從而減少了非靶向效應。這些工具繼續與病毒載體相結合，利用不斷擴展的基因標記庫，精確定向表達特定的回路元件。最后，通過循環系統訪問腦組織的全新病毒方法，為這些工具在人類中的非侵入性應用帶來了巨大希望[78]。

在過去一個世紀中，藥理學始終是精神疾病治療的基石。現在，新的方法試圖將藥理學方法與明確的腦回路結合起來，作為優化治療的途徑。其中一種新興的方法基于光活化藥物封閉技術，能夠穿過血腦屏障的藥物被封閉在惰性納米粒子中。這些藥物隨后通過非侵入性激活器（如聚焦超聲）從納米粒子中釋放。也就是說，得益于這項技術，藥物能夠在腦區域的局部血管內環境中集中釋放[79]。

一種令人興奮的推進特定腦細胞類型藥理學的新方法是“藥物急性限制”（DART）[80]。病毒遞送工具被用來在特定腦細胞類型上表達選擇性識別藥物的酶。當低濃度的這些藥物通過植入的導管送入大腦時，酶會與它們結合。由于這些酶被設計為位于藥物受體附近，因此它們促進了藥物與受體靶點的自然結合。在沒有酶的情況下，藥物的濃度太低，無法與受體產生生物學意義上的結合。因此，DART可以對遺傳定義的細胞類型進行精準的藥理操作。

這些和其他新興方法共同為該領域提供了剖析大腦回路在臨床前模型行為中的作用的方法。此外，他們基于疾病狀態下情緒背后的神經回路的新知識，預測了一種令人興奮的藥物治療傳遞和規范新途徑。

（3）向人類神經科學邁進

如上所述，大多數回路工具的研究工作是在小鼠模型中進行的。最終，這些新技術需要揭示精神疾病病理機制，在人類身上應用。這一探索已經展開。同時來自多點位的顱內電記錄已經識別出可能在焦慮和情緒功能障礙中起作用的回路[81,82]。

其中一項研究發現，在焦慮特質較高的研究對象中，海馬與杏仁核之間同步出現了β（13–30 Hz）振蕩（見圖2）[82]。后續的臨床前研究揭示了小鼠在焦慮相關行為期間，這些區域之間的β振蕩同步，并將其與局部生長抑素陽性中間神經元的活動聯系起來。

?圖 2. 將生物標志物轉化為機制洞察

(A)在人類中，杏仁核 (AMY) 和海馬 (HPC) 之間的 β 頻段相干性與焦慮和情緒測量相關。p 值來自置換檢驗；灰色區域代表 95% 置信區間。轉載自 Kirkby 等人 [82]。

(B)在小鼠中，杏仁核基底外側區 (BLA) 和腹側海馬 (vHPC) 之間的 β 頻段相干性與開放臂時間（衡量焦慮相關回避行為的指標）相關。p 值來自線性回歸；虛線代表 95% 置信區間。

（C和D）在小鼠中，抑制BLA的生長抑素陽性中間神經元減少了BLA-vHPC的β相干性 (C)，并減少了回避行為 (D)。誤差條為SEM；*p = 0.02，獨立t檢驗。圖2B–2D轉載自Jackson等人[83]。

此外，通過光遺傳學雙向調控這些細胞的活動，成功影響了小鼠的焦慮相關行為[83]。這些跨物種研究展示了一條潛在的治療開發路徑，其中針對特定細胞類型的藥物治療可能會被應用。或者，可以同時刺激多個大腦部位的設備可能通過雙向調節同步性來影響人類的情緒功能。最后，記錄技術已經在有限的情況下與人類深部腦組織的直接電刺激相結合[21,84]，進一步擴大了基于個體大腦生理特征的靶向治療刺激的潛力。

跨層級與計算方法的整合

將遺傳學和分子神經科學中獲取的生化見解，與通過新方法研究活體大腦所獲得的行為回路描述相結合，依然是一個巨大的挑戰。新興的計算精神病學領域可能是應對這一挑戰的關鍵。在過去十年里，精神病學領域經歷了范式轉變，數據驅動和機制性神經計算模型逐漸補充了心理健康的認知神經科學結構[85–87]。這些數學和理論方法有望大大改變我們對精神疾病的理解、診斷和治療方式。從廣義上看，計算精神病學可以分為兩大類方法：數據驅動和理論驅動[88,89]。

（1）數據驅動方法

精神病學中尚未解決的核心問題之一是如何進行準確進行個體預測，例如確定誰會對某種特定治療產生反應，或識別出哪些人有復發的風險。數據驅動的計算精神病學通過機器學習算法來預測精神疾病的關鍵臨床結果，包括治療反應或復發風險。這些模型通過分析大量患者數據，找出關鍵的遺傳、社會人口學或生物標志物，以預測疾病進展及其他臨床相關結果，從而成為推動精準醫學的重要工具，即便對疾病的潛在機制知之甚少也能發揮作用。

實際上，數據驅動策略在預測精神病學中臨床相關結果方面已經取得了多項成功，特別是在預測抑郁癥[90–94]或精神分裂癥[95]的緩解或治療反應時效果顯著。然而，仍有人擔心當前的結果可能過于樂觀，且并不總是能推廣到更廣泛的患者群體[96–98]。例如，Chekroud等人[96]發現，預測抗精神病藥物治療反應的機器學習模型在一個試驗中有效，但未能推廣到其他試驗的數據。部分原因在于，大多數臨床模型仍然在訓練數據集內進行驗證[96,99]；而要真正驗證數據驅動模型的準確性，必須在模型從未見過的患者身上進行測試[97]。此外，這些模型在存在大量無法解釋的異質性時，往往表現不佳 [96,98]，原因在于純粹的數據驅動方法未能考慮潛在機制。

（2）理論驅動方法

通過理論驅動或機制模型，可以解決異質性問題并揭示疾病的生物學機制[100]。這些模型的基礎假設是神經系統執行的計算能夠用數學形式描述。這些描述可以涵蓋從簡單選擇行為的算法模型[100–102]到信息交換的生物物理模型，并可應用于單個神經元或神經元群體水平 [103,104]。許多理論驅動方法源自認知科學，受到物理學、統計學和計算機科學等領域的啟發，長期以來用于描述和量化那些被認為反映（隱藏的）內部計算過程的行為，如感知 [100–102]、決策[105–107]和學習[100,108,109]。通過參數估計對這些過程進行量化，機制模型能夠有效彌合神經回路、認知與行為之間的差距。因此，它們不僅是用于更好理解大腦基本計算過程的強大工具，還能幫助建立病理生理學與精神病理學之間的聯系[86,100,110]。

因此，在過去十年里，這些模型逐漸被用于研究精神障礙[111–113]，希望模型能夠像血液檢測肝功能一樣，作為大腦功能的檢測工具 [111,114]。實際上，機制模型在分析行為或神經活動時具有多個優勢。例如，已有多項研究證明，機制模型中得出的參數估計比傳統的行為或大腦活動測量更能區分臨床上有意義的狀態（如Pedersen等人[115]和Whitton等人[116]對抑郁癥的研究，或Geana等[117]對精神分裂癥的研究）。

此外，使用參數估計捕捉行為具有獨特的轉化能力。例如，使用相同的決策模型[105,118]可以準確描述人類[119,120]、猴子[121]或斑馬魚[122]的選擇行為和反應時間。這種跨物種的適用性使研究人員能夠整合各種數據類型，將潛在決策過程的變量與模型生物的單個神經元或群體記錄，以及人類的神經影像學測量聯系起來 [120,121]。

此外，不同類型的機制模型可以直接結合以跨越不同的描述層次。例如，通常解釋學習等行為背后的計算過程的算法模型 [100,108,109,123]，越來越多地與詳細描述神經元或群體水平過程的生物物理模型結合 [104,124]。這種整合能夠追溯行為和癥狀的生物物理起源，提供了對病理過程的新見解，并揭示了潛在的治療靶點，例如特定的神經遞質系統。

機制模型還可以揭示在各種任務、測量或認知模式下癥狀表現的機制。一個例子是使用神經質量模型分析患有精神分裂癥的患者的基于任務和靜息態的腦電圖 (EEG) 和功能磁共振成像 (fMRI) 數據的研究[125]。該研究發現，微回路水平的改變，尤其是錐體細胞的突觸增益減少，能夠解釋多種測量和任務中的觀察結果。這表明了一種可能的普遍機制，解釋了精神分裂癥中多樣化的發現，并對指導新藥靶點的識別產生了直接影響。類似地，學習機制模型已被用來理解強迫癥 (OCD) 中強迫行為的起源，作為學習功能障礙的一種表現[126–128]。這些模型可以將計算過程與DSM中所列癥狀表現聯系起來，例如病理性懷疑 [128]。

（3）計算精神病學的新進展

近年來，機制模型大大促進了我們對多種精神疾病的理解，包括精神分裂癥[117,125,129–135]、強迫癥[126,136–138]、抑郁癥 [91,139,140]和成癮[141–145]。其中最具前景的進展之一是理論驅動模型與數據驅動方法的結合 [89,93,146,147]。具體來說，使用從理論驅動模型獲得的參數估計作為機器學習模型的預測變量，比單獨使用傳統的行為和大腦活動測量更能提高預測疾病相關結果的表現[89,117,118,148]。

最近一項研究表明，利用計算模型對反向掃視行為進行擬合，可以區分亨廷頓病的不同前期階段，而僅憑這種行為本身無法做到[148]。這種性能提升的原因在于，理論驅動模型中的參數估計能夠捕捉患者群體中的隱藏異質性，同時減少總體噪聲，從而提高機器學習模型的表現。

全基因組關聯研究（GWAS）對疾病表型的研究揭示了潛在的遺傳風險，這些風險通過分子神經科學工具映射到細胞生物學上?；芈芳夹g將特定細胞和回路層次的功能與行為聯系起來。計算方法則精煉了疾病表型，定義了行為的基本組成部分及其與回路的映射關系。這些工具共同創造了一個良性循環，增加了我們對精神疾病的理解，為現代神經科學啟發的治療方法鋪平了道路。

數據驅動和理論驅動方法的結合，對大數據提出了新的要求，這要求我們能夠融合個體深入評估（“深度數據”）與大患者群體評估（“廣度數據”）。理想情況下，這些數據應為縱向收集，能夠前瞻性地預測緩解、復發、治療反應或其他臨床相關變量，并通過獨立的驗證數據集加以確認。為此，用于收集深度和廣度數據的不同方法正在不斷探索。

一種潛在的方法是使用智能手機進行認知和癥狀評估[149,150]。智能手機評估的優勢在于，它能夠長期持續監測患者，且能夠覆蓋由于地理或行動限制而在研究中代表性不足的患者群體。此外，智能手機還提供了一個獨特的機會，將實際生活中的癥狀數據與機制性認知結構和建模方法聯系起來[151]。

此外，大規模數據計劃也在進行當中，收集跨多個站點和機構的行為和成像數據[152–154]。最后，基于可查找性、可訪問性、可互操作性和可重用性 (FAIR) 原則的開放數據共享，也將使已發布的數據集得以再利用，促進使用日益龐大的數據集驗證計算方法[155]。同時，該領域正朝著建立更嚴格的模型驗證和實施標準邁進[156]。這一進展得益于不斷擴展的分析工具箱，專為行為和成像數據分析而定制[157–161]。

除了方法學和數據采集的進展，計算精神病學還擴展到了新領域。例如，計算心身醫學（Computational psychosomatics）[111]強調了身心癥狀之間的相互作用，承認精神疾病常常表現為身體癥狀——如食欲變化、睡眠模式、身體不適或疼痛——這些癥狀可能根植于神經過程。這引發了計算框架的擴展，這些框架擅長于建模身體信號的處理和調節（內感受[162,163]），并已應用于醫學上無法解釋的癥狀[164]、慢性疼痛[165,166]或疲勞等問題[167]。例如，一個關于整體控制的理論計算框架提出，疲勞和抑郁與內穩態的慢性失調有關[167]。該框架特別建議，降低的整體自我效能感（AS）主觀體驗應與疲勞癥狀因果相關，這一觀點在后續的一些預注冊臨床研究中得到了驗證[168]。

同樣，計算心理治療[169–171]探討了學習和推理在提高認知療法效果中的作用，研究是否可以依據計算模型推斷出的個體信念系統和學習偏好來定制認知療法。

盡管取得了這些進展，將計算精神病學的見解轉化為臨床實踐仍是一個持續的挑戰。未來的努力可能需要專注于多個階段的臨床驗證，從初步概念驗證研究到全面的臨床試驗[98]。這種嚴格的驗證過程雖然需要大量資源和時間，但對于確認這些模型在臨床環境中的預測能力至關重要。隨著計算精神病學的不斷發展，它很可能成為精準精神病學的重要工具，提升患者護理質量，優化治療策略。

?圖 3. 通過神經科學理解精神疾病

展望未來

鑒于在分子、回路和計算層面的多項進展，人們對神經科學未來的貢獻持樂觀態度（見圖 3）。然而，我們仍有許多工作要做。特別是，將從嚙齒類動物及其他具備遺傳操控潛力的生物體中獲得的神經科學知識，轉化為適用于人類的治療方法，仍需深思熟慮與更多的模型系統支持。

在這方面，基于干細胞的模型，如二維培養物或三維類器官，在研究回路過程并直接連接到人類組織中的遺傳因素時具有重要意義。使用中間的大型動物模型（如非人類靈長類動物）也有助于實現這種轉化。此外，回路技術所展現的特異性，往往掩蓋了這些回路在大腦中實際工作的復雜性——它們并非單獨、一次一個地運作，而是通過緊密連接，共同發揮作用。

一個尚未解決的問題是，即使結合了理論驅動和數據驅動方法的計算方法所構建的預測模型，是否能夠識別出可操作的治療靶點，或在應用于現實世界患者群體時仍然具有相關性。盡管面臨挑戰，但未來依然可期：通過對精神疾病神經生物學基礎的深入研究，人們有望開發出針對性強、變革性的新療法。這一美好的愿景，依托過去幾十年的研究積累，并借助當今革命性的創新方法，正逐步從構想走向現實。

追問后記

丹雀：精神疾病只有大腦功能失調嗎？神經科學的突破自然改變了治療領域，但這真的足夠嗎？且看：

張心雨桐：研究與探索永無止境，將見解轉為臨床實踐也是持續的挑戰。還有許多疑團等待我們追問：隨著神經科學的發展，我們能給精神疾病更加嗎？在數據驅動的探索中，又該如何？

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