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      廣安門醫院、山東中醫大附屬醫院等揭示通脈化癥合劑通過抑制JAK2/STAT3信號誘導鐵死亡減輕子宮腺肌病

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      寫在前面本期推薦的是由中國中醫科學院廣安門醫院、山東中醫藥大學附屬醫院等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3)的一篇文章,揭示通脈化癥合劑通過抑制JAK2/STAT3信號通路誘導鐵死亡減輕子宮腺肌病

      期刊簡介


      題目及作者信息

      Tongmai Huazheng mixture attenuates adenomyosis by inducing ferroptosis through suppression of the JAK2/STAT3 signaling pathway


      背景

      鐵死亡是一種新型的鐵依賴性細胞死亡。在子宮腺肌病(AM)中,異位子宮內膜病變表現出對鐵死亡的抵抗,這有助于疾病的進展和復發。通脈化癥合劑(TMHZ)是一種醫院配制的中藥復方,在AM的治療中已顯示出臨床療效,但TMHZ調節AM鐵死亡的確切機制尚不清楚。

      目的

      本研究旨在確定TMHZ是否通過抑制JAK2/STAT3信號通路誘導鐵死亡而發揮抗AM作用。

      方法

      采用整合UPLC-MS/MS、網絡藥理學和RNA測序的多組學策略來確定TMHZ的候選靶點和關鍵調控途徑。采用CCK-8、EdU、創傷愈合和Transwell實驗檢測TMHZ含藥血清對子宮腺肌病衍生細胞(AMDC)增殖、遷移和侵襲的影響。采用FerroOrange和CM-H2DCFDA熒光探針、谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)檢測試劑盒以及透射電鏡觀察評估鐵下垂誘導和氧化應激水平。采用免疫熒光和western blotting(WB)檢測TMHZ對JAK2/STAT3信號通路和鐵死亡相關蛋白的調節作用。JAK2抑制劑AG490和激動劑香豆霉素A1用于驗證該通路的參與。在體內,建立三苯氧胺誘導的AM小鼠模型,評估TMHZ的治療效果和安全性。蘇木精-伊紅(HE)染色觀察子宮組織病理學改變,測定血清雌二醇(E2)和孕酮(P4)水平,驗證模型的建立。SOD和MDA水平以及免疫組化和WB分析結果進一步證實TMHZ對鐵死亡和JAK2/STAT3信號通路的體內調節作用。此外,對主要器官(肝、脾和腎)進行HE染色以評估系統安全性。

      結果

      生物信息學分析提示TMHZ的治療作用與JAK2/STAT3通路的調控和鐵死亡密切相關。TMHZ對AMDC的增殖、遷移和侵襲有明顯的抑制作用;細胞內Fe2增加? 活性氧(ROS)水平;GSH和SOD活性降低;MDA含量升高,線粒體典型損傷。TMHZ還下調p-JAK2、p-STAT3、SLC7A11和GPX4的表達。使用JAK2抑制劑和激動劑的進一步拯救實驗證實了JAK2/STAT3通路在此過程中的關鍵作用。在體內,TMHZ抑制JAK2/STAT3信號通路,促進鐵死亡,顯著減輕異位內膜腺向子宮肌層的病理侵犯,顯示出良好的全身安全性。

      結論

      TMHZ抑制JAK2/STAT3通路,從而誘導異位病灶的鐵死亡。這種鐵調反應抑制AMDC的增殖、遷移和侵襲,最終導致AM進展的減弱。這些發現提供了新的機制見解和支持TMHZ作為一個潛在的治療策略在中醫框架內的AM。


      圖文摘要

      前言

      子宮腺肌病(Adenomyosis,AM)是一種婦科疾病,其特征是子宮內膜腺和間質通過交界區浸潤到子宮肌層。其病理特征包括肌層纖維化重塑、平滑肌細胞代償性肥大和慢性炎癥微環境的形成,最終導致子宮增大、痛經、月經過多和不孕。AM已成為育齡婦女慢性盆腔疼痛和不孕癥治療的主要臨床挑戰。在全球范圍內,AM的患病率從5%到70%不等,在術后病理診斷中達到70%,在超聲或MRI識別AM時達到20–35%。因此,迫切需要闡明促進AM進展的病理機制,尋找新的治療靶點。

      通脈化癥合劑(TMHZ,批號Z20240154000)是以溫陽益氣活絡中藥理論為基礎,以肉桂、當歸、黃芪、茯苓、川芎、芍藥、牡丹、土鱉蟲、大黃、重樓、白花蛇舌草等為主要成分研制而成的醫院復方制劑,已正式批準臨床使用,并廣泛應用于AM的治療,其主要成分受中國發明專利保護(專利號ZL 202010454557.8)。我們的臨床研究表明,TMHZ可有效緩解AM患者的痛經、慢性盆腔疼痛和月經過多。多項臨床前研究表明TMHZ可能通過調節多種信號通路延緩AM的進展。已證明其抑制炎癥介質如COX-2和IL-8的表達,從而改善AM小鼠模型中的炎癥微環境。TMHZ還可降低子宮組織中的膠原纖維比率,并下調包括I型膠原、纖維連接蛋白和α-SMA在內的纖維化相關蛋白,從而減輕病變纖維化。此外,對TMHZ肉桂和重樓兩種主要草藥成分的研究表明,它們在調節PI3K/AKT通路、抑制BCL-2表達和促進異位子宮內膜細胞凋亡方面具有協同作用。然而,目前的研究主要集中在其在炎癥、纖維化和凋亡中的作用。TMHZ是否參與上瞼下垂的調控尚不清楚,其分子機制有待進一步研究。

      初步生物信息學分析表明,TMHZ對AM的治療作用可能與調節鐵下垂和JAK2/STAT3通路有關。然而,確切的分子機制仍有待于完全闡明。因此,本研究以生物信息學的研究結果為基礎,通過體內外實驗,探討TMHZ能否通過JAK2/STAT3途徑調控AM的鐵死亡,從而抑制AM的進展。

      結果部分

      1.通脈化癥方(TMHZ)及含 TMHZ 血清中化學成分的表征。


      2.TMHZ 活性成分及靶點的網絡藥理學分析。


      3.TMHZ 調控差異表達基因(DEGs)的RNA測序(RNA-seq)分析。


      4.TMHZ 調控差異表達基因的時間序列聚類分析與功能富集。


      5.TMHZ 對子宮腺肌病來源細胞(AMDCs)增殖、遷移、侵襲及氧化應激水平的調控作用。


      6.TMHZ 通過調控JAK2/STAT3通路在AMDCs中誘導鐵死亡。


      7.JAK2激動劑coumermycin A1對AMDCs中 TMHZ 介導的JAK2/STAT3信號通路調控及鐵死亡的影響。


      8.TMHZ 對AM小鼠鐵死亡相關蛋白及JAK2/STAT3通路的影響。


      9.TMHZ 對AM小鼠氧化應激及安全性特征的影響。


      10.TMHZ 通過JAK2/STAT3信號通路誘導AM細胞鐵死亡的機制示意圖。


      結論與討論

      本研究首次通過生物信息學分析證明TMHZ靶向鐵死亡和JAK2/STAT3通路。體外實驗表明,TMHZ通過抑制JAK2/STAT3信號通路抑制AMDC的增殖、遷移和侵襲,從而增加氧化應激,誘導線粒體損傷,促進鐵下垂。體內研究結果進一步證實TMHZ下調JAK2/STAT3通路,誘導鐵死亡,有效阻止腺體浸潤肌層,且未出現顯著全身毒性反應——凸顯其良好的安全性特征。此外,本研究提供了支持JAK2/STAT3信號通路在調節AM病變鐵死亡中作用的新型實驗證據。然而, TMHZ 調控炎癥微環境及介導AM鐵死亡的具體分子機制仍需進一步研究。

      注:本文原創表明為原創編譯,非聲張版權,侵刪!

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