上海
近日，一項發表于國際知名期刊《Nature》的研究通過單細胞與空間轉錄組分析人類腸道組織，發現了一個以炎癥相關成纖維細胞為中心的病理細胞網絡。這些成纖維細胞被促炎巨噬細胞激活，進而產生促纖維化細胞因子IL-11，形成推動纖維化發展的關鍵信號通路。研究團隊進一步利用全基因組CRISPR敲除和激活篩選，發現轉錄因子GLIS3是調控炎癥和纖維化基因表達網絡的關鍵調節因子。該研究首次揭示炎癥性腸病中纖維化形成的細胞網絡，為靶向治療帶來新希望。
整合單細胞與空間圖譜揭示病理性細胞生態位中的可誘導炎癥相關成纖維細胞（IAFs）
技術路徑與關鍵發現
IL-11細胞回路主導纖維化過程
研究團隊整合了來自小腸和大腸的單細胞RNA-seq數據，構建了一個包含數百萬腸道細胞的綜合圖譜，涵蓋上皮細胞、免疫細胞、間質細胞和成纖維細胞等區域。
通過單細胞空間分析，團隊繪制了這些細胞在腸道組織中的分布圖。結果顯示，在IBD樣本中，IAFs顯著增加，特別是在炎癥性克羅恩病和潰瘍性結腸炎中。
這些IAFs不僅表達與纖維化相關的基因，還上調了細胞外基質重塑基因。它們還表達中性粒細胞招募趨化因子，表明它們可能在疾病期間指導免疫細胞活動。
研究人員進一步通過細胞鄰域分析發現，IAFs在巨噬細胞富集的生態位中特別豐富。這些巨噬細胞表達促炎細胞因子和天然免疫傳感器，表明N1和N14標志著受基質-免疫相互作用影響的炎癥區域。
核心機制解析
全基因組CRISPR篩選鑒定新型炎癥相關成纖維細胞（IAFs）決定因子
為了確定IAFs的分子決定因素，研究團隊進行了全基因組CRISPR篩選，聚焦IL-11作為讀數。研究人員在人類成纖維細胞中引入了mNG報告基因，并通過功能喪失和功能獲得篩選，鑒定出61個共享的候選基因，包括TGFβ和IL-1β信號組件以及IL-11本身。
特別值得注意的是，GLIS3作為一個之前已知主要與胰腺β細胞發育和甲狀腺功能相關的轉錄因子，在IAFs中表現出特異性表達。
功能實驗證實了GLIS3在IL-11生產中的關鍵作用：GLIS3的CRISPR敲除損害了IL-11mNG熒光，而其CRISPR激活則增強了熒光。在TLR2/6激活的巨噬細胞共培養實驗中，GLIS3 CRISPR敲除成纖維細胞的IL-11分泌減少，而CRISPRa成纖維細胞則增加。
機制上，GLIS3通過響應巨噬細胞來源的TGFβ和IL-1β，直接調控IL11等促纖維化基因的表達。染色質免疫沉淀測序進一步確定了GLIS3的直接靶基因，包括多個參與ECM組織和炎癥反應的基因。
GLIS3調控炎癥相關成纖維細胞（IAFs）基因程序
實驗驗證與結果分析
結腸炎期間炎癥相關成纖維細胞（IAFs）誘導及異常膠原沉積需要GLIS3參與
研究團隊開發了一個GLIS3特征評分，用于在體內量化IAF活性。當將這一特征投射到來自200多名初治兒科UC患者的結腸活檢RNA-seq圖譜時，研究人員發現GLIS3特征評分隨疾病嚴重程度增加而升高。
為了研究GLIS3在慢性DSS治療后驅動腸道病理的作用，研究人員開發了條件性Glis3敲除小鼠。實驗結果顯示，與Glis3f/f小鼠相比，Glis3f/f;cre小鼠在慢性DSS治療后結腸膠原蛋白百分比降低，組織羥脯氨酸和促纖維化膠原基因表達也減少。
更重要的是，慢性DSS處理的Glis3f/f;cre小鼠組織炎癥的組織病理學評分更低，體重減輕減少，結腸長度更長。這些結果表明表達Glis3的成纖維細胞在介導膠原沉積和驅動纖維化信號中起核心作用。
單細胞空間分析進一步證實，DSS處理的Glis3f/f;cre結腸中mIAFs和共定位的活化巨噬細胞比例減少，GLIS3特征包括Il11表達降低。
研究意義與未來展望
針對GLIS3的特異性治療，有望直接靶向致病性成纖維細胞，避免傳統免疫抑制劑的廣泛副作用。研究人員指出，這一發現可能不僅適用于腸道纖維化，還為其他組織器官的纖維化治療提供了新思路。該研究首次將GLIS3與炎癥-纖維化軸心聯系起來，填補了慢性炎癥轉化為纖維化病變的關鍵知識空白。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09907-x
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