靶向微環(huán)境！上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院：新的乳腺癌生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)

1月13日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Decoding adipocyte heterogeneity through single-nucleus transcriptomics unveils subtype-specific adipocytes orchestrate immunosuppressive niches in breast cancer”，本研究描繪了乳腺癌中獨(dú)特的脂肪細(xì)胞圖譜以及由癌相關(guān)脂肪細(xì)胞和（前）脂肪細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞相互作用所形成的亞型特異性免疫抑制微環(huán)境。這些發(fā)現(xiàn)為乳腺腫瘤學(xué)中靶向微環(huán)境的干預(yù)措施提供了新的治療靶點(diǎn)。

乳腺癌：分子分類、現(xiàn)狀及腫瘤微環(huán)境新視角

01

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤，2022 年新增病例超過 200 萬例，死亡病例超過 66 萬例。目前的分類系統(tǒng)根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體和人表皮生長因子受體 2（HER2）的免疫組化檢測結(jié)果，將乳腺腫瘤分為不同的分子亞型——類腔型（ER 陽性）、HER2 富集型和三陰性乳腺癌（TNBC）。分子亞型是臨床結(jié)局和治療決策的重要預(yù)后和預(yù)測因素，與腫瘤分期無關(guān)。分子檢測和多組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步徹底改變了乳腺腫瘤學(xué)，推動了向精準(zhǔn)醫(yī)療的范式轉(zhuǎn)變。人們越來越意識到，需要將腫瘤微環(huán)境（TME）作為一個整體來考慮，而不僅僅是關(guān)注腫瘤細(xì)胞。

特定的脂肪細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞通訊導(dǎo)致免疫抑制微環(huán)境

02

研究人員假設(shè)（前）脂肪細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞相互作用是免疫逃逸微環(huán)境建立的基礎(chǔ)。研究人員分別在脂肪細(xì)胞與巨噬細(xì)胞以及前脂肪細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間鑒定出 130 條和 130 條功能相關(guān)的信號通路。在 ER+ 腫瘤中，Adi_LDLR 是主要的信號源，而 Macro_TREM2 則是具有最強(qiáng)輸入相互作用強(qiáng)度的信號源之一。如上所述，在管腔樣腫瘤鄰近脂肪組織中顯著增加的 Adi_LDLR，通過 SPP1-整合素、VEGFA-NRP1 和 VEGFA-FLT1 與 Macro_TREM2 顯示出強(qiáng)大的潛在相互作用。這些配體 - 受體對此前已被報(bào)道具有免疫抑制、基質(zhì)重塑、血管生成和腫瘤遷移的功能。通過 Adi_LDLR 相關(guān)特征對 TCGA 中的 ER+ 病例進(jìn)行分層，揭示了不同的微環(huán)境狀態(tài)。在三陰性乳腺癌（TNBC）中，Pre_Adi_LGR4_TGFBR1 顯示出最強(qiáng)的輸出信號，并主要通過 LGALS3-MERTK、NGF-SORT1、FN1-整合素和 LAMC1-整合素來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞 TREM2。這些配體-受體對均具有已證實(shí)的促增殖、促轉(zhuǎn)移和免疫抑制功能。通過進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)低風(fēng)險(xiǎn)組的 CD8+T 細(xì)胞、濾泡輔助性 T 細(xì)胞和活化自然殺傷細(xì)胞浸潤顯著更多，而高風(fēng)險(xiǎn)組的 M2 巨噬細(xì)胞更多。GSEA 分析顯示，高風(fēng)險(xiǎn)組中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)受體相互作用通路富集，同時免疫反應(yīng)相關(guān)通路下調(diào)。總之，（前）脂肪細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的通信在乳腺癌中形成了一個免疫抑制微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

脂肪組織中髓樣細(xì)胞的注釋及功能

結(jié)論

03

總之，本研究以單細(xì)胞核分辨率揭示了乳腺癌脂肪微環(huán)境的獨(dú)特圖景，發(fā)現(xiàn)了此前未被描述的具有亞型依賴性分布的癌特異性（前）脂肪細(xì)胞亞群。（前）脂肪細(xì)胞與脂肪組織巨噬細(xì)胞之間的相互作用在某些亞型中促成了免疫抑制和腫瘤促進(jìn)的微環(huán)境。這些機(jī)制方面的見解將脂肪細(xì)胞亞群動態(tài)定位為可操作的生物標(biāo)志物和潛在靶點(diǎn)。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012711-26

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