Nature子刊：四川大學揭示腸道修復障礙的共性機制與潛在治療靶點

肥胖損害多個器官的功能，但其對腸道再生的影響仍未明確。

2026年1月8日，四川大學陳海洋團隊在Nature Metabolism（IF=20.8）在線發表題為“Obesity impairs gut repair via AFABP-mediated iron overload in intestinal stem cells”的研究論文。該研究證明了肥胖通過脂肪-腸道軸破壞腸道鐵穩態和ISC分化的獨特機制，確定了AFABP，一種在肥胖中過度分泌的脂肪因子，與血漿轉鐵蛋白(TSF)結合，隨后導致ISCs中鐵的積累。這種積聚破壞了過氧化物酶體介導的ISC分化，這是損傷后腸道修復的關鍵過程。這項研究強調了脂肪-腸軸可以作為肥胖背景下與粘膜修復功能障礙相關的腸道疾病的潛在治療靶點。

肥胖不僅是由脂肪組織過度積累導致的體重異常狀態，還會導致生理功能(包括代謝、內分泌活動和免疫反應)的系統性失調，從而增加各種疾病的風險。值得注意的是，流行病學研究表明，肥胖與炎癥性腸病(IBDs)的患病率增加和預后不良顯著相關，炎癥性腸病的特征是慢性腸道炎癥和粘膜損傷。黏膜愈合被認為是IBDs患者最重要的預后因素，而ISCs功能受損是IBDs患者黏膜修復障礙的原因。盡管現有研究報道了致肥胖飲食對增強小鼠Lgr5+ ISC過度增殖和促進腸道腫瘤發生的作用，但仍不清楚肥胖是否能通過調節ISC功能影響腸粘膜修復。

脂肪組織是遍布全身的重要組織，主要由白色脂肪組織組成，其功能是以甘油三酯的形式儲存多余的能量。除了調節能量代謝的作用之外，脂肪組織還具有內分泌功能，分泌各種脂肪因子與其他器官聯系并調節其功能。具體而言，肥胖期間脂肪組織的不健康增大導致脂肪細胞肥大加劇、持續的低度炎癥和胰島素抵抗，導致功能障礙性脂肪組織，其特征在于抗炎性脂肪因子分泌減少和促炎性脂肪因子分泌增加。最終，脂肪因子分泌的不平衡會改變脂肪組織與靶器官(如心臟、大腦和肝臟)的生理狀態。值得注意的是，目前的臨床研究表明，內臟脂肪組織的大量積累與IBDs的發病率增加和預后不良顯著相關，揭示了脂肪組織和腸道之間不健康的器官間聯系。

機理模式圖（圖源自Nature Metabolism）

在這里，研究人員表明脂肪細胞脂肪酸結合蛋白(AFABP)，一種參與脂肪酸轉運的脂肪因子，通過破壞腸干細胞(ISCs)的鐵穩態來阻礙腸道修復。從機制上來說，肥胖患者AFABP分泌增加與血漿轉鐵蛋白結合，導致ISCs中鐵的積聚。這種積聚破壞了過氧化物酶體介導的ISC分化，而這對于損傷后的腸道修復是必不可少的。值得注意的是，瘦小鼠脂肪細胞中的AFABP過度表達阻礙了ISC分化和腸道修復。相反，去除AFABP或給予AFABP抑制劑、鐵螯合劑或過氧化物酶體激活劑可有效緩解肥胖動物的結腸炎。總的來說，該發現揭示了肥胖和腸道修復之間的機制聯系，并確定脂肪-腸道軸是肥胖相關腸道疾病的治療靶點。

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01425-4