EACS 2025|首個完整的每半年一次的艾滋病毒治療方案

據在巴黎舉行的歐洲艾滋病大會（EACS 2025）上展示的研究結果，近 90%接受lenacapavir聯合兩種廣泛中和抗體（bnAbs）治療的人在一年內維持了病毒抑制。如果這些結果在更大規模的研究中得到證實，這可能成為作用時間最長的艾滋病毒治療方案。

耶魯大學的 Onyema Ogbuagu 醫學博士及其同事開展了一項lenacapavir, teropavimab 和 zinlirvimab (LTZ)的 II 期臨床試驗（NCT05729568），針對目前正在接受抗逆轉錄病毒治療且病毒受到抑制的人群。

艾滋病毒攜帶者通常會產生針對艾滋病毒的特異性抗體，但這些抗體大多針對病毒隱藏或高度可變的部分。然而，一小部分人自然會產生針對病毒保守部分的廣泛中和抗體。teropavimab（GS-5423）源自一種名為 3BNC117 的 bnAb，它靶向艾滋病毒的 CD4 結合位點。zinlirvimab（GS-2872）源自 10-1074，這是一種結合在艾滋病毒表面的 V3 環上的 bnAb。正在探索專門的抗體用于艾滋病毒預防、治療和功能性治愈，但病毒可能會對它們產生耐藥性，因此最好將它們用于聯合療法。

lenacapavir是首個艾滋病毒衣殼抑制劑，每六個月通過注射給藥一次。它于 2022 年獲批用于對多種藥物耐藥的艾滋病毒攜帶者，今年 6 月還獲批用于暴露前預防。盡管lenacapavir單獨使用對艾滋病毒預防非常有效，但治療時需要與其他藥物聯合使用。目前沒有作用時間同樣長的抗逆轉錄病毒藥物，但 bnAbs 可能會填補這一空白。

II 期研究納入了 80 名參與者，其艾滋病毒對teropavimab 和 zinlirvimab (LTZ)均高度敏感，這是根據表型耐藥性檢測得出的結果。其中大多數（85%）為男性，約 55% 為白人，36% 為黑人，四分之一為拉丁裔。中位年齡為 51 歲，他們接受抗逆轉錄病毒治療的中位時間為約 14 年。在研究開始時，他們在標準的每日口服抗逆轉錄病毒方案下至少有一年的病毒載量無法檢測到（低于 50 拷貝），并且免疫功能良好，中位 CD4 計數超過 700。

經過抗體敏感性篩查后，53 人被隨機分配轉換為lenacapavir聯合兩種 bnAbs 治療，而 27 人繼續服用每日藥片。轉換組每六個月接受一次lenacapavir皮下注射（在口服負荷劑量后）和teropavimab及zinlirvimab（均為 2550 毫克）的靜脈輸注，時間安排相同。

在今年的逆轉錄病毒和機會性感染會議上，Ogbuagu 展示了主要結果，顯示兩組治療組在 26 周時維持病毒抑制的人數比例均為 96%。在 EACS 上，他展示了 52 周時的后續結果：轉換為 LTZ 的人中有 89% 以及繼續每日口服方案的人中有 93% 病毒載量低于 50。CD4 計數有所增加，兩組之間沒有顯著差異（中位數分別為 +32 和 +38 個細胞）。

接受lenacapavir聯合兩種 bnAbs 治療的三人出現確認的病毒反彈。其中一人在 12 周時出現病毒一過性升高，24 周時出現更高水平的反彈。他們對lenacapavir產生耐藥性，并失去了對zinlirvimab的敏感性。他們重新開始服用必克他韋（比克他韋 / 替諾福韋艾拉酚胺 / 恩曲他濱）并恢復了病毒抑制。第二和第三名參與者在約 38 周時病毒載量開始上升，研究人員將病毒反彈時間定在 50 周。第二名參與者也失去了對zinlirvimab的敏感性，在重新開始每日口服藥物后恢復了病毒抑制。第三名參與者沒有對lenacapavir、teropavimab或zinlirvimab產生耐藥性；在重新開始服用必克他韋后，他們持續低水平病毒血癥約 20 周。

在 IDWeek 上，吉利德研究人員進一步介紹了 LTZ 藥代動力學和抗藥物抗體（ADAs）的細節，即針對 bnAbs 的治療相關抗體。lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab隨著時間的推移一直保持在治療水平以上。teropavimab和zinlirvimab的半衰期分別為 63.5 天和 89.1 天。六人（11%）產生了針對teropavimab的低水平 ADAs，九人（17%）產生了針對zinlirvimab的抗體——其中包括五人對兩種 bnAbs 均產生 ADAs——但這些與藥代動力學、病毒反彈或不良事件無關。

LTZ 方案安全且總體耐受性良好，沒有嚴重副作用。兩組的整體不良事件發生率大致相同。沒有轉換為 LTZ 的人因不良事件停止治療；有一人因轉移性胰腺癌停止了其口服方案。LTZ 組最常見的副作用是輕度至中度的lenacapavir注射部位反應，報告比例為 68%。約 40% 的 LTZ 受試者出現結節，這可能發生在lenacapavir在皮膚下形成儲庫的地方。teropavimab或zinlirvimab沒有輸注相關反應。

在患者報告的結果方面，轉換為 LTZ 方案的 53 名參與者中有 42 人在研究開始時、26 周和 52 周時完成了艾滋病毒治療偏好問卷。其中，76% 的人表示他們更喜歡lenacapavir聯合兩種 bnAbs，而不是每日藥片，90% 的人表示每半年一次的注射方案更容易堅持。

研究人員總結道：“這些數據支持在 III 期研究中進一步評估lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab。”“這種長效聯合方案有望成為首個完整的每半年一次的聯合治療方案，適用于艾滋病毒 - 1 感染者。”

在這項 II 期研究的擴展階段，隨機分配到 LTZ 的人將繼續接受聯合治療，而那些被分配繼續其基線口服方案的人將在 52 周后有機會轉換為 LTZ。吉利德表示，III 期計劃正在進行中。

美國食品藥品監督管理局授予 LTZ 方案突破性療法認定，旨在加快可能比現有治療有顯著改善的新療法的開發。該方案的一個缺點是潛在接受者需要提前進行 bnAbs 敏感性篩查。在本試驗的預篩查中，約有一半的人的艾滋病毒對teropavimab、zinlirvimab或兩者均不敏感