Nature重磅發(fā)布！90萬(wàn)人群分析揭示DNA重復(fù)序列在人類(lèi)生命周期中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律

第五屆單細(xì)胞與空間組學(xué)論壇

近日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際知名期刊《Nature》的大型研究通過(guò)對(duì)90萬(wàn)生物樣本庫(kù)參與者數(shù)據(jù)的分析，揭示了DNA重復(fù)序列在人類(lèi)生命周期中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。研究首次系統(tǒng)性地量化了短串聯(lián)重復(fù)序列（STRs）在體細(xì)胞與生殖細(xì)胞中的不穩(wěn)定性，并發(fā)現(xiàn)其與多種疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，為神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制研究與治療策略提供了新視角。

常見(jiàn)CAG重復(fù)等位基因的生殖系與體細(xì)胞不穩(wěn)定性

DNA重復(fù)序列的“自我修復(fù)”與不穩(wěn)定性

人類(lèi)基因組中超過(guò)50%的區(qū)域由重復(fù)序列組成，其中三核苷酸重復(fù)序列的異常擴(kuò)增與亨廷頓病、肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良等50多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)，DNA分子可通過(guò)“短途旅行”至細(xì)胞核邊緣進(jìn)行自我修復(fù)，其中核孔復(fù)合物蛋白通過(guò)調(diào)控修復(fù)蛋白R(shí)ad52促進(jìn)DNA穩(wěn)定性。然而，當(dāng)重復(fù)序列長(zhǎng)度超過(guò)臨界值，修復(fù)機(jī)制可能失效，導(dǎo)致疾病發(fā)生。

體細(xì)胞擴(kuò)增：驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的“隱形時(shí)鐘”

血液中TCF4重復(fù)等位基因體細(xì)胞擴(kuò)展的遺傳影響

最新研究通過(guò)對(duì)亨廷頓病患者腦組織的單細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，攜帶40次以上CAG重復(fù)序列的神經(jīng)元中，重復(fù)長(zhǎng)度會(huì)隨年齡增長(zhǎng)緩慢增加；一旦重復(fù)次數(shù)超過(guò)80次，擴(kuò)增速度急劇加快，并在達(dá)到150次時(shí)觸發(fā)神經(jīng)元死亡。這一過(guò)程被比喻為“滴答作響的DNA時(shí)鐘”，解釋了為何患者多在中年才出現(xiàn)癥狀——此時(shí)大量神經(jīng)元的重復(fù)擴(kuò)增已突破致命閾值。此外，不同神經(jīng)元積累重復(fù)序列的速率差異極大，導(dǎo)致疾病進(jìn)展的個(gè)體差異顯著。

DNA修復(fù)蛋白的雙重角色

17種不穩(wěn)定短串聯(lián)重復(fù)序列（STRs）遺傳影響的變異

DNA修復(fù)蛋白在重復(fù)序列穩(wěn)定性調(diào)控中呈現(xiàn)復(fù)雜作用。經(jīng)典復(fù)制蛋白A（RPA）可通過(guò)解鏈異常DNA結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)FAN1核酸內(nèi)切酶活性促進(jìn)修復(fù)，而其替代形式Alt-RPA則抑制修復(fù)過(guò)程，加速CAG重復(fù)擴(kuò)增。研究還發(fā)現(xiàn)，MSH3、FAN1等修復(fù)基因的常見(jiàn)單倍型可顯著影響不同組織中的重復(fù)不穩(wěn)定性。

血液中常見(jiàn)AAAG重復(fù)體細(xì)胞擴(kuò)展的遺傳決定因素

新型致病重復(fù)與臨床關(guān)聯(lián)

5′ UTR內(nèi)CAG重復(fù)擴(kuò)展的不穩(wěn)定性與致病性

研究首次報(bào)道了5′-UTR的GLS基因CAG重復(fù)擴(kuò)展與肝腎疾病的關(guān)聯(lián)。攜帶高度擴(kuò)展GLS重復(fù)（≥100次）的個(gè)體，患晚期慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)提高14倍，肝病風(fēng)險(xiǎn)提高3倍。值得注意的是，這種致病性僅出現(xiàn)在重復(fù)高度擴(kuò)展的等位基因中，而GLS功能喪失突變并未導(dǎo)致類(lèi)似表型，提示其機(jī)制可能涉及RNA毒性而非蛋白質(zhì)功能缺失。

研究意義與未來(lái)展望

DNA重復(fù)序列的動(dòng)態(tài)變化已成為理解遺傳性疾病機(jī)制的關(guān)鍵。隨著測(cè)序技術(shù)與生物信息學(xué)方法的革新，科學(xué)家正逐步揭示重復(fù)不穩(wěn)定性在衰老與疾病中的核心作用，為精準(zhǔn)診療開(kāi)辟新路徑。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09886-z

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門(mén)戶，旨在推動(dòng)基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗(yàn)、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究?jī)?nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費(fèi)報(bào)道（公眾號(hào)菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價(jià)值，轉(zhuǎn)化鑄就未來(lái)！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯(cuò)誤之處，敬請(qǐng)聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

微信號(hào)：zhuanhuayixue

★ 熱門(mén)內(nèi)容 ★

01

重磅研究！香港中文大學(xué)于君/黃子雋團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)靶向YTHDF1蛋白可逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌化療耐藥，揭示其核心分子機(jī)制

02

全球最大肺單細(xì)胞基因調(diào)控圖譜發(fā)布！南京醫(yī)科大學(xué)馬紅霞/沈洪兵/朱猛團(tuán)隊(duì)首次在單細(xì)胞精度系統(tǒng)揭示肺癌遺傳易感新機(jī)制

03

超105萬(wàn)人！Nature發(fā)布精神疾病遺傳學(xué)領(lǐng)域迄今為止最全面的分析，首次系統(tǒng)性地繪制出14種精神疾病的遺傳共享圖譜

04

Nature重磅發(fā)布！1364例迄今為止最大規(guī)模的乳腺癌全基因組測(cè)序研究，全面揭示基因組特征

05

重要發(fā)現(xiàn)！陳香美院士/潘胡丹教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)天然化合物BA能有效緩解腎病，首次系統(tǒng)揭示其核心機(jī)制

06

動(dòng)脈粥樣硬化治療新選擇！華西醫(yī)院魏全/付琛穎團(tuán)隊(duì)首次系統(tǒng)揭示脈沖電磁場(chǎng)治療動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制，非藥物、非侵入性治療

點(diǎn)擊查看更多熱門(mén)內(nèi)容