研究發現：針對大腦衰退、阿爾茨海默病，從“內部”補充一種常見的氣體或有幫助

硫化氫是一種臭雞蛋味的氣體，盡管它聞起來非常讓人不悅，但在大腦中有非常關鍵的作用。過去就有研究發現，硫化氫能夠保護小鼠的神經元。不過，硫化氫本身具有毒性，無法直接用于大腦。因此，科學家將目光放在了一種特殊的蛋白——胱硫醚γ-裂解酶（CSE）上。

近年來，一些研究發現在衰老大腦或者阿爾茨海默病、亨廷頓病患者的大腦中，CSE以及硫化氫介導的蛋白修飾會同步顯著下降。這種修飾對于保護蛋白質免受氧化損傷、調節細胞功能至關重要。另外，也有研究發現CSE能夠產生硫化氫，但通常認為其在外周組織發揮作用。

為了進一步確認CSE、硫化氫與大腦健康的關系，《美國科學院院刊》（

PNAS

研究人員讓6個月大（相當于人類壯年）的CSE缺失小鼠和正常小鼠一同進行“迷宮”測試，用以評估空間學習和記憶功能。結果顯示，缺失CSE的小鼠在尋找迷宮逃生出口時表現明顯遜色，學習記憶能力顯著受損。其他實驗表明，這些小鼠的運動功能或運動意愿與正常小鼠一樣。這也表明CSE的缺失，足以在青壯年就誘發與衰老相關的、進行性的認知功能衰退。

圖片來源：123RF

通過對小鼠海馬體進行的蛋白質組學分析，研究者發現CSE缺失導致超過800種蛋白質發生顯著變化。包括突觸蛋白受損，導致神經元之間的通訊故障；鐵代謝相關蛋白異常，造成鐵穩態失衡，鐵元素累積過多損傷神經元；血腦屏障標志物異常，例如血液中的免疫球蛋白出現在了大腦中，這表明血腦屏障的完整性已經遭到破壞。

后續實驗表明，大腦中的CSE不僅生產硫化氫，硫化氫后續介導的巰基化修飾還是重要的抗氧化力量。CSE一旦缺失，大腦中的氧化應激水平急劇升高。研究者發現，CSE缺失小鼠的大腦中脂質過氧化產物和蛋白羰基化水平顯著增加，表明神經元的細胞膜、蛋白質結構很可能遭受了自由基的攻擊。

同時，CSE缺失的小鼠，其海馬體中代表新生神經元的標志物也顯著減少。此外，海馬體中一系列促進神經發生和神經元存活的基因表達下調。這也進一步促進了認知功能衰退。

這些發現也從根本上顛覆了過去對CSE的認識——它不再局限于在外周代謝發揮作用，而是維持大腦穩態、保護認知功能的核心成員。

圖片來源：123RF

新研究也為阿爾茨海默病等神經退行性疾病開辟了新的治療思路。與其直接補充難以精準投遞的硫化氫氣體，未來或許可以開發CSE特異性激動劑來提升大腦內源性CSE的活性，從內溫和、安全地產生硫化氫。另外，科學家或者能研發增強蛋白質巰基化的藥物，用以模擬CSE的神經保護作用。

參考資料：

[1] Suwarna Chakraborty et al, Cystathionine γ-lyase is a major regulator of cognitive function through neurotrophin signaling and neurogenesis, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2528478122

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