經(jīng)典方向新進(jìn)展 | 揭示膠質(zhì)瘤蛋白穩(wěn)態(tài)與核苷酸代謝耦聯(lián)調(diào)控新機(jī)制

2026年1月1日出版的《Theranostics》雜志（中科院1區(qū)Top，IF=13.3）在線發(fā)表了山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)外科陳安靜研究員團(tuán)隊的研究論文“Coupling proteostasis and de novo purine biosynthesis of PSMD14 fuels glioblastoma progression and chemoresistance”，系統(tǒng)揭示了去泛素化酶PSMD14以其不依賴于蛋白酶體的新功能驅(qū)動膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展并增強(qiáng)替莫唑胺耐受。

研究背景

01

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）具有快速增殖、強(qiáng)侵襲與治療抵抗等特征，替莫唑胺（TMZ）仍是標(biāo)準(zhǔn)治療基石之一，但耐藥普遍存在。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，同時普遍存在蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡與代謝重編程等關(guān)鍵生物學(xué)特征，而蛋白穩(wěn)態(tài)與代謝重編程的協(xié)同作用尚未充分闡明。本研究從臨床樣本與數(shù)據(jù)庫證據(jù)出發(fā)，結(jié)合原位顱內(nèi)模型，發(fā)現(xiàn)去泛素化酶PSMD14在GBM中顯著升高并與患者的不良預(yù)后相關(guān)，可作為膠質(zhì)瘤治療新靶點。

機(jī)制解析

02

研究發(fā)現(xiàn)，PSMD14在GBM組織中表達(dá)顯著升高，且與患者不良預(yù)后相關(guān)。機(jī)制上，PSMD14通過特異性去除嘌呤合成限速酶IMPDH2的K48鏈接泛素化修飾，維持其蛋白穩(wěn)定性，保障細(xì)胞內(nèi)GTP的持續(xù)供應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)核苷酸從頭合成與線粒體能量代謝，最終驅(qū)動腫瘤進(jìn)展并誘導(dǎo)化療耐藥。PSMD14介導(dǎo)的這一調(diào)控軸在功能上實現(xiàn)了蛋白穩(wěn)態(tài)與核苷酸代謝的耦聯(lián)，靶向PSMD14有望實現(xiàn)對GBM生存依賴的雙重打擊。進(jìn)一步，PSMD14抑制劑硫藤黃素能夠干擾上述代謝通路，抑制腫瘤生長并延長生存期，與替莫唑胺TMZ協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，為同時靶向腫瘤的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)與核苷酸代謝提供了新策略。

臨床意義與未來展望

03

提出PSMD14-IMPDH2軸作為GBM代謝適應(yīng)與化療耐受的關(guān)鍵樞紐，為GBM聯(lián)合治療提供了明確的機(jī)制依據(jù)與藥物切入點。同時，未來仍需在更大規(guī)模臨床隊列與更貼近真實的治療場景以優(yōu)化PSMD14靶向策略的臨床轉(zhuǎn)化路徑。

模式圖揭示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GBM中PSMD14穩(wěn)定IMPDH2維持核苷酸代謝與線粒體質(zhì)量，硫藤黃素靶向PSMD14與替莫唑胺呈協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)

參考資料：

https://www.thno.org/v16p3599.htm

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