上海
編者按：DNA修復(fù)機(jī)制的缺陷是癌癥發(fā)生的重要推手，對其機(jī)制的探索也為腫瘤的精準(zhǔn)治療提供了重要突破口。尤其是圍繞合成致死現(xiàn)象的靶點(diǎn)研發(fā)，正不斷拓展治療邊界。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進(jìn)癌癥等疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。
在腫瘤研究領(lǐng)域，深入解析癌癥發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，并據(jù)此開發(fā)更精準(zhǔn)、更有效的治療策略，始終是一項(xiàng)核心課題。
其中，可遺傳的
BRCA1基因突變是一個極具代表性的致癌因素。該突變會顯著提高多種癌癥的發(fā)生風(fēng)險，尤其是乳腺癌和卵巢癌，同時也與前列腺癌、胰腺癌及黑色素瘤的發(fā)生密切相關(guān)
BRCA1突變致癌的根本原因在于，
BRCA1（及其家族成員
BRCA2）在細(xì)胞內(nèi)主要負(fù)責(zé)修復(fù)DNA雙鏈斷裂等嚴(yán)重?fù)p傷。 當(dāng)
BRCA1發(fā)生功能缺失性突變，DNA同源重組（HR）修復(fù)通路遭到破壞，DNA損傷難以被及時、準(zhǔn)確地修復(fù)，最終導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定和細(xì)胞異常增殖，為腫瘤發(fā)生埋下隱患。
圖片來源：123RF
核酸外切酶1（EXO1）是DNA復(fù)制和修復(fù)過程的重要參與者。研究表明，EXO1不僅參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)和錯配修復(fù)（MMR），還在跨損傷DNA合成、核苷酸切除修復(fù)以及細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的激活等過程中發(fā)揮重要作用，幫助維持基因組穩(wěn)定性。
既有研究表明，當(dāng)
BRCA1
EXO1同時缺失時，細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力會遭受“雙重打擊”：一方面，同源重組修復(fù)功能受損；另一方面，單鏈退火（SSA）修復(fù)通路也難以正常運(yùn)作，最終導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂在細(xì)胞內(nèi)大量積累。相反，在
BRCA2缺陷型細(xì)胞中，即便
EXO1功能缺失，SSA的修復(fù)活性仍能維持，使細(xì)胞對
EXO1缺失表現(xiàn)出更高的耐受性。
在腫瘤細(xì)胞中，EXO1與BRCA1也呈現(xiàn)出合成致死的特征。相較于
BRCA1功能正常的腫瘤，
BRCA1突變型腫瘤通常伴隨
EXO1表達(dá)上調(diào)，以及更多與SSA修復(fù)相關(guān)的特征，因此對SSA通路具有更強(qiáng)的依賴性。
圖片來源：123RF
因此，
BRCA1缺陷型腫瘤在DNA修復(fù)上對
EXO1具有顯著依賴性，這使
EXO1成為該類腫瘤中一個極具潛力的合成致死治療靶點(diǎn)。
近日，一項(xiàng)研究開發(fā)了一類高度選擇性的EXO1小分子探針，為深入解析EXO1在DNA損傷修復(fù)中的生物學(xué)功能提供了有力工具。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該分子具備強(qiáng)效的靶點(diǎn)結(jié)合能力，可有效阻斷細(xì)胞內(nèi)的同源重組過程，且這一效應(yīng)明確源于其對EXO1的抑制作用。
此外，該化合物可與PARP抑制劑產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。在核酸酶家族中，該化合物展現(xiàn)出良好的選擇性。同時，該分子還具備良好的細(xì)胞探針理化性質(zhì)，符合細(xì)胞探針的使用需求。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。
正如這項(xiàng)研究所展現(xiàn)的，從DNA修復(fù)的脆弱性出發(fā)，如今一系列研究正持續(xù)探索BRCA1缺陷型腫瘤的治療前景。通過不斷揭開癌細(xì)胞的生存秘密，這些難治性腫瘤或許將迎來更大的治療突破。
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