重磅綜述！空間組學：繪制生命空間地圖，下一代精準腫瘤學的基石已來

近日，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心王凌華教授團隊在國際知名期刊《Cancer Cell》發表一項空間組學重要綜述：系統性地指出空間組學技術已步入成熟期，它通過揭示腫瘤細胞與微環境在組織原位的空間組織、相互作用和演化規律，以前所未有的精度重塑我們對癌癥的認知。該技術不僅是強大的科研工具，更正逐步成為下一代精準腫瘤學的臨床基石。

空間組學引領的范式革命

空間組學技術總覽

傳統單細胞測序技術如同將一份“細胞濃湯”進行成分分析，能列出所有細胞類型及其基因活性清單，但代價是徹底丟失了空間位置信息。然而，在癌癥中，位置即命運。一個免疫細胞是深入腫瘤核心英勇殺敵，還是被阻擋在腫瘤外圍的基質屏障之外，結局天差地別。

空間組學技術——包括空間轉錄組學、空間蛋白質組學和空間代謝組學等——如同給腫瘤組織拍攝一張“CT級別的分子照片”。它能在保留空間信息的前提下，原位、同時檢測成千上萬個基因、蛋白質或代謝物的表達與分布。這場范式轉變的核心在于，臨床相關的生物學奧秘，往往隱藏在多細胞的空間組織形式中，而非單個細胞的特性里。

技術前沿：多平臺競相綻放

空間組學計算分析與框架

研究詳細盤點了目前主流的高分辨率商業化平臺。這些平臺主要基于兩大技術路徑：

• 成像法：如同給分子“拍照”，通過多輪熒光標記與成像，實現對特定RNA或蛋白質的精確定位，可達單細胞乃至亞細胞分辨率。

• 測序法：通過帶有空間坐標條形碼的芯片捕獲組織切片上的mRNA進行高通量測序，優勢在于可獲得近乎完整的全轉錄組信息。

更令人振奮的突破在于多維整合。新一代平臺已能實現對同一組織切片的RNA和蛋白質進行“同區共測”，提供更全面的分子視圖。此外，通過連續切片重建或新型體積成像技術，空間分析正從2D平面邁向3D立體，得以揭示腫瘤克隆結構、分子梯度在三維空間中的真實分布，為理解腫瘤進化提供了全新視角。

洞察腫瘤微觀宇宙

TME空間生態位圖譜

空間組學最引人入勝的成就，是揭示了腫瘤微環境中一系列高度組織化的 “功能性生態位” ，這些微觀結構是決定免疫應答、治療反應和預后的關鍵樞紐。研究重點描述了多個具有重大臨床意義的生態位：

• 三級淋巴結構：類似于腫瘤內部的“臨時淋巴結”，是B細胞成熟、產生抗體的基地，其存在與更好的免疫治療療效和患者生存期顯著相關。

• 干細胞樣CD8+ T細胞生態位：這里是抗腫瘤T細胞的“再生儲備庫”。這些干細胞樣T細胞與抗原呈遞細胞緊密相鄰，維持著長期的抗腫瘤免疫力，是免疫檢查點抑制劑起效的重要基礎。

• 免疫排斥生態位：為何有些腫瘤對免疫治療無應答？空間組學顯示，這些腫瘤中，細胞毒性T細胞被物理性地阻擋在腫瘤實質之外，周圍環繞著致密的基質屏障和免疫抑制細胞，形成了“看得見卻進不去”的困境。

• 其他關鍵生態位：如血管周生態位（免疫細胞激活的樞紐）、腫瘤侵襲前沿（癌細胞與基質交鋒的動態界面）、缺氧生態位（促進免疫抑制和耐藥性的區域）等。

空間架構的多尺度層級

臨床轉化：從生物標志物發現到精準治療導航

空間發現的臨床轉化路徑

空間組學的終極價值在于臨床轉化。它正從多個層面改變癌癥的診療范式：

• 新型生物標志物：超越“某種細胞含量多少”的簡單指標，空間組織結構本身成為更強的預后或預測標志。例如，特定的多細胞群落構型或細胞間的空間鄰近關系，能更準確地預測患者對免疫治療的反應。

• 指導癌前病變干預：通過繪制從癌前病變到浸潤性癌的演變圖譜，識別惡性轉化的早期空間信號，為癌癥的早期攔截提供靶點。

• 解析轉移與耐藥：比較原發灶和不同轉移灶的空間生態系統，揭示癌細胞如何適應不同器官的微環境而存活，為克服轉移和耐藥提供新策略。

• 靶點發現：結合空間功能基因組學，直接在組織中原位驗證基因擾動如何重塑局部微環境，加速新藥靶點的發現與驗證。

未來展望

盡管前景廣闊，研究也指出，將高多參數的空間組學轉化為規?；⒖韶摀呐R床常規應用仍面臨挑戰。未來的發展關鍵在于：標準化（建立統一的實驗、數據分析流程）、創新（開發更經濟、高通量的平臺）以及人工智能的深度融合。

其中，病理組學——從常規H&E染色切片中利用AI提取定量空間特征——與空間組學結合，是一條極具潛力的路徑，有望大幅降低臨床應用的壁壘，讓每個患者的常規病理切片都能釋放出深層的空間信息。

空間組學不再是一個遙遠的概念，它正迅速成為探索生命復雜性的核心工具。通過為疾病研究提供前所未有的空間背景，它正在回答生物學中最根本的問題之一：結構如何決定功能？ 隨著技術的不斷普及和深入，空間組學必將引領我們進入一個全新的、基于空間生物學的精準醫學時代，最終為患者帶來更精準的診斷和更有效的治療。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02499-y

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