NAD+ 代謝重塑！北京師范大學等單位合作發文：治療結直腸癌和結腸炎的新途徑

1月5日，北京師范大學/軍事醫學科學院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“NAD+-Dependent Enzyme SIRT3 Limits Intestinal Epithelial Cell Functions Through NAD+ Synthesis Pathway in Colorectal Cancer”的研究論文，本研究中，研究人員證明了腸上皮細胞（IEC）中NAD+依賴性酶 SIRT3 對結直腸癌和結腸炎中局部 T 細胞分化是必需的。適度的 IEC SIRT3 過表達可減少促炎細胞因子 IL-1β 的分泌，并抑制產生 IFNγ 的 CD4+T 細胞（TH1）和細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）的分化。IEC SIRT3 缺乏會增加 IL-1β 的產生，并促進局部 TH1 和 CTL 的分化，從而限制結直腸癌的生長并加重結腸炎。因此，本研究結果表明，微生物群衍生的 QA 作為 SIRT3 缺乏誘導的細胞內 NAD+池補充的替代來源，用于調節 IEC 和 T 細胞功能，這為將 IEC 作為治療免疫相關疾病（包括結直腸癌和結腸炎）的方法提供了啟示。

腸上皮細胞對腸道免疫細胞調節作用及機制研究進展

01

腸上皮細胞（IECs）是維持腸道穩態的關鍵介質，能夠建立一種免疫環境，使共生菌得以定植，同時抑制病原體和腫瘤的生長。除了循環免疫細胞的免疫調節作用外，局部腸道免疫細胞在生理和病理條件下也對免疫調節起著至關重要的作用。在次級淋巴組織中，由腸道來源的抗原呈遞細胞進行初始激活后，包括 CD4+T 細胞和 CD8+T 細胞在內的常規效應 T 細胞在全身循環，最終定居于腸道，在局部環境中發揮其免疫耐受或炎癥作用。成熟的 T 細胞在腸固有層和腸道內的功能維持及存活直接受到腸上皮細胞的直接影響。近期的研究加深了對這些細胞在腸道屏障中的發育及其功能的理解。盡管腸上皮細胞及其衍生的信號在促進包括 T 細胞在內的免疫細胞的分化和功能調節方面發揮了重要作用，但其調節機制仍不清楚。

IEC SIRT3 通過 IL-1R1 信號通路促進結直腸癌中局部 TH1 和 CTL 功能

02

IL-1β-IL-1 受體（IL-1R）1 信號通路對于調節炎癥中腸上皮細胞（IEC）的功能至關重要。IL-1β 上調了 IEC 中的 IL-1R1 表達以及 T 細胞中的 IFNγ 生成。此外，Sirt3?Epi 導致小鼠結直腸癌中 CD4+T 細胞和 CD8+T 細胞中 IL-1R1 的表達增多。這些進一步表明 IL-1R1 信號可能參與了由 Sirt3?Epi 腸上皮細胞誘導的 T 細胞功能的調節。為了驗證 IL-1R1 信號在調節腸上皮細胞誘導的 T 細胞功能中的作用，研究人員在體外建立了腸上皮細胞與 T 細胞的共培養系統。從小鼠結腸固有層分離出 CD4+T 或 CD8+T 細胞，并按照先前描述的方法用或不用 IL-1R1 抑制劑進行預處理。從野生型和 Sirt3?Epi 小鼠中分離出腸上皮細胞，并與 T 細胞共培養。盡管 Sirt3?Epi 增強了 CD4+T 細胞和 CD8+T 細胞中 IFNγ 的生成，但 IL-1R1 抑制劑的處理幾乎完全將這些變化恢復到了野生型對照水平。此外，研究人員在 MC38 結直腸原位腫瘤小鼠中也觀察到了這些效應。盡管 Sirt3?Epi 延緩了腫瘤生長并促進了 T 細胞功能以及向腫瘤的浸潤，但用抑制劑阻斷 IL-1R1 通常將這些變化逆轉至對照水平。總之，這些數據表明 Sirt3?Epi 通過 IL-1β-IL-1R1 信號通路延緩腫瘤生長并增強 T 細胞功能。

IEC SIRT3 缺乏通過 IL-1R1 信號通路調節結腸癌中 T 細胞的分化和功能

結論

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本研究結果明確了腸上皮細胞中 SIRT3-NAD+ 合成途徑通過 IL-1β-IL-1R1 途徑誘導 TH1 和 CTL 細胞分化的重要性。這些結果對于將腸內皮細胞作為治療免疫系統紊亂和免疫相關疾病（包括結直腸癌和結腸炎）的方法具有重要意義。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512532

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