中國醫(yī)生，到底要不要做科研？

在最近召開的上海尚思自然科學(xué)研究院（以下簡稱“尚思”）年會上，4位在臨床研究中表現(xiàn)出色的臨床醫(yī)生（醫(yī)師科學(xué)家）入選“尚思合作科學(xué)家”項目。尚思研究院院長魯白在演講中指出，當(dāng)前生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和國民醫(yī)療健康水平的提升，迫切需要大量高水平的臨床研究。而國內(nèi)醫(yī)院的評估體系則使醫(yī)生的科學(xué)研究和臨床實(shí)踐嚴(yán)重脫節(jié)。尚思希望通過該項計劃，推動上海地區(qū)臨床研究水平的全面提高。

作為一家成立僅僅1年多的新型研發(fā)機(jī)構(gòu)，以其獨(dú)特的運(yùn)營模式——“沒有圍墻”，“不設(shè)實(shí)體實(shí)驗室”——在中國科研界獨(dú)樹一幟。圍繞如何識別和選拔那些具備原創(chuàng)能力、敢于開辟新研究路徑的科學(xué)家，如何為他們提供長期、穩(wěn)定的科研支持，展開了不少卓有成效的探索。至今，以“尚思系列學(xué)者”計劃為載體，尚思已經(jīng)評審和選拔了一批海內(nèi)外優(yōu)秀科學(xué)家，支持他們在上海的各個高校研究院所從事生命科學(xué)及化學(xué)與交叉學(xué)科的基礎(chǔ)研究。尚思也認(rèn)識到，在上海的很多醫(yī)院里，也有許多臨床醫(yī)生同樣具備優(yōu)秀的研究能力，在持續(xù)產(chǎn)生直接來自臨床實(shí)踐和觀察、并有望最終改變臨床實(shí)踐的研究。如何識別和支持這些醫(yī)師科學(xué)家的研究工作，也是尚思近一年來深入思考和初步探索的問題。

在世界范圍內(nèi)，杰出的臨床醫(yī)學(xué)研究都是改變臨床診療面貌、推動全新診療模式和產(chǎn)品造?；颊叩谋亟?jīng)之路。近年來，國內(nèi)醫(yī)院系統(tǒng)也在持續(xù)鼓勵和支持醫(yī)生們開展和參與科學(xué)研究。但“醫(yī)生做科研”的指揮棒，現(xiàn)實(shí)中往往會變成“醫(yī)生發(fā)論文”的具體壓力：業(yè)績考核、晉升、評獎，都和論文發(fā)表（以及研究基金申請）直接掛鉤。

但顯然，在臨床治療病人和在實(shí)驗室做研究和發(fā)表論文，不光都需要大量的時間精力和資源，更是需要截然不同的思維方式和技能。因此，臨床任務(wù)已經(jīng)異常繁重的臨床醫(yī)生們，往往會采取下面三個方式來應(yīng)對發(fā)表論文的現(xiàn)實(shí)壓力：

“脫產(chǎn)發(fā)論文”。對于年資較輕的醫(yī)生，常見的方式是干脆離開臨床一線，利用一兩年時間去基礎(chǔ)研究機(jī)構(gòu)，跟著某個科學(xué)家導(dǎo)師做科研，發(fā)表論文，滿足考核指標(biāo)之后再回到臨床一線。在這種情形下，醫(yī)生們的研究往往和自己實(shí)際的臨床工作關(guān)系不大，僅僅是為了滿足快速出論文的需要。

“資源換論文”。另一個思路是自己不參與研究，而是將自己和科室積累的臨床資源（例如患者組織樣本、基因測序數(shù)據(jù)、隊列信息等）作為籌碼，交給相關(guān)方向的實(shí)驗室進(jìn)行研究分析，最終論文主要乃至全部工作都是合作實(shí)驗室進(jìn)行，而臨床醫(yī)生作為資源提供方也可以署名，甚至作為主要作者。這種方式，可能是目前較為資深的醫(yī)生們解決論文發(fā)表壓力的主要手段。

“出錢買論文”。這是最糟糕的一種情形。少數(shù)面臨論文發(fā)表壓力的醫(yī)生，干脆和各種“論文工廠”合作撰寫論文，甚至是編造子虛烏有的數(shù)據(jù)進(jìn)行發(fā)表。近年來國內(nèi)被發(fā)現(xiàn)存在學(xué)術(shù)不端、大量撤回的論文，很多屬于這一類型。

上述這些手段，特別是“買論文”，已經(jīng)被各界反復(fù)進(jìn)行反思和批判。但總體而言，各個醫(yī)院都存在著醫(yī)生的科學(xué)研究和臨床實(shí)踐互不相干（兩張皮）的問題（圖1，上）。問題自然而然浮現(xiàn)出來：我們到底要不要鼓勵醫(yī)生做研究？醫(yī)生們應(yīng)該做什么樣的研究？醫(yī)生們開展的研究，是為了實(shí)現(xiàn)什么樣的目標(biāo)和價值？

尚思認(rèn)為，支持醫(yī)生們做研究，不是為了讓醫(yī)院有更多的論文和研究基金——這應(yīng)該是醫(yī)院研究水平提升之后的副產(chǎn)品；也不是為了培養(yǎng)更多的基礎(chǔ)研究者——后者已經(jīng)有獨(dú)立且完整的培養(yǎng)和支持體系；更不是為了讓醫(yī)生們成為臨床和基礎(chǔ)雙肩挑的全才——考慮到中國整體還處于臨床資源短缺、醫(yī)保經(jīng)費(fèi)不足的狀況，還沒有太多的奢侈全面模仿美國MD/PhD的精英型醫(yī)生體系。

基于這個目標(biāo)，尚思認(rèn)為，在如下三個環(huán)環(huán)相扣的具體場景中，我們需要特別支持臨床醫(yī)生做研究。

第一，是識別和研究臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的困難和問題，利用研究成果優(yōu)化臨床實(shí)踐。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)百年來取得了驚人的進(jìn)步，我們每個現(xiàn)代人的生活都獲益于此。但我們?nèi)匀徊坏貌怀姓J(rèn)，面對復(fù)雜的人體系統(tǒng)和多樣的人類疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)真能做到徹底厘清根源、釜底抽薪的根治疾病的案例，仍然只是其中很少一部分。“有時治愈，常常幫助，總是安慰”，仍然是醫(yī)學(xué)的常態(tài)。

而面對臨床實(shí)踐中遇到的困難和問題，醫(yī)生們天然會有第一手的觀察和體驗，也天然處在一個從困難和問題出發(fā)開展研究，尋找解決方案的有利位置。一個影響深遠(yuǎn)的案例是：第一個PD-1抗體藥物（施貴寶公司的Opdivo）在美國開展1期臨床試驗時，負(fù)責(zé)臨床試驗的醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)了一個令人困惑的臨床問題：同樣的藥物，不同腫瘤類型的治療效果大相徑庭；而在治療效果總體很差的結(jié)直腸癌患者中，也有一位患者取得了驚人和持久的療效。這個結(jié)果和大部分傳統(tǒng)抗腫瘤藥物有很大差別。基于這個困惑，臨床研究者們提出了一個假說，也許患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)攜帶的基因突變數(shù)量（突變負(fù)擔(dān)，mutation burden）、而不是具體的腫瘤類型，決定了PD-1藥物的療效：突變負(fù)擔(dān)越大，藥效則越好。基于這個假說和后續(xù)開展的臨床研究，美國藥監(jiān)局于2017年批準(zhǔn)了第一款不區(qū)分腫瘤部位、但需要檢測突變負(fù)擔(dān)作為用藥依據(jù)的癌癥藥物，這就是后來腫瘤治療領(lǐng)域當(dāng)之無愧的“藥王”，默沙東公司的Keytruda。這一系列工作，也顯著改變了腫瘤治療和藥物開發(fā)的傳統(tǒng)思路。

第二，是整理、挖掘和分析臨床經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，尋找新的疾病風(fēng)險因素和診療機(jī)會。

醫(yī)學(xué)從誕生之日起就是一門經(jīng)驗性的學(xué)科。世界各地發(fā)源的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，主要思路都是將個別成功案例逐漸應(yīng)用到更多個體，由此逐漸積累匯成能夠推廣和傳承的經(jīng)驗。傳統(tǒng)上，醫(yī)學(xué)經(jīng)驗的形成主要依賴醫(yī)生們對患者細(xì)致的觀察、對治療后病情變化的持續(xù)追蹤。受限于數(shù)據(jù)量和觀察追蹤的精細(xì)度，這種經(jīng)驗往往還是相對粗糙和局限的。

而想要更為全面系統(tǒng)的整理、挖掘和分析臨床經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，一個常用的思路是開展多維度、大規(guī)模隊列研究（cohort study），也就是長期追蹤大樣本人群，從中尋找疾病的發(fā)病、進(jìn)展、預(yù)后情況，與特定指標(biāo)（環(huán)境因素、基因變異、生理指標(biāo)、生活習(xí)慣、治療方案）之間的關(guān)聯(lián)，從中提取出重要的疾病風(fēng)險因素，潛在藥物靶點(diǎn)和新的診療方案。在醫(yī)學(xué)史上，1940年代啟動的弗明漢心臟研究（Framingham Heart Study）找到了包括低密度脂蛋白在內(nèi)的、心血管疾病的幾乎全部風(fēng)險因素，為后續(xù)所有的降血脂藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)；而2000年代啟動的達(dá)拉斯心臟研究（Dallas Heart Study）則找到了PCSK9這個用于治療高血脂的全新藥物靶點(diǎn)，直接導(dǎo)向了PCSK9單抗和小核酸藥物的研發(fā)和上市。

近年來，以英國生物樣本庫（UK Biobank）為代表的多維度、大規(guī)模前瞻性隊列樣本數(shù)據(jù)庫，大大幫助了醫(yī)生們開展不同角度的隊列研究，尋找疾病的全新風(fēng)險因素和診療方案。在這方面，國內(nèi)醫(yī)生們也在積極布局，例如天壇醫(yī)院王擁軍教授牽頭建設(shè)的國家卒中登記研究（CNSR3），已經(jīng)在全球的腦卒中領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。

需要指出，相比實(shí)驗室內(nèi)進(jìn)行的基礎(chǔ)研究，直接基于人群隊列的研究，在理解疾病形成機(jī)制、尋找疾病診療機(jī)會方面，有著天然的優(yōu)勢。同時，隊列研究往往不直接牽涉到特定醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)，很難得到企業(yè)或社會資本的資助，因此政府科研基金和慈善公益基金的支持尤為重要。

第三，是直接探索新藥物、新療法、新器械、新術(shù)式的臨床應(yīng)用。

在現(xiàn)代藥物監(jiān)管制度中，任何一款全新治療手段正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，都需要通過規(guī)范的臨床研究，評估其安全性和有效性。雖然這些新治療手段往往是產(chǎn)業(yè)界開發(fā)，但臨床醫(yī)生作為臨床研究的主導(dǎo)者（PI，principal investigator），起到了關(guān)鍵和核心的作用，很大程度上決定了一款藥物的成敗。

同樣舉一個案例。2003年，第一款針對EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌靶向藥物獲批上市（阿斯利康公司的吉非替尼），但很快3期臨床失敗并退出歐美市場。但廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授等研究者敏銳的意識到，這種失敗很可能并不適用于亞洲人群，因為在亞洲人群中，攜帶EGFR突變的患者比例要遠(yuǎn)高于歐美人群。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，吉非替尼重新在亞洲醫(yī)院開展了大規(guī)模臨床試驗并取得了驚人的療效，這款藥物也重新被寫入臨床指南，用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

目前，國內(nèi)醫(yī)生作為主要研究者（leading PI）領(lǐng)導(dǎo)創(chuàng)新性藥物的全球多中心臨床試驗（MRCT, multi-regional clinical trial）的數(shù)量還非常有限，在全球創(chuàng)新性藥物臨床開發(fā)當(dāng)中的地位和話語權(quán)還很微弱，這一現(xiàn)狀急需改變。我們應(yīng)鼓勵和支持醫(yī)生們作為參與者積極加入全球多中心臨床試驗，學(xué)習(xí)和積累經(jīng)驗；也應(yīng)鼓勵和支持醫(yī)生們針對已上市藥物的適應(yīng)癥拓展、用藥方式優(yōu)化、多種藥物藥效和安全性的對比等方面開展真實(shí)世界研究（RWS, real world study）。參與和開展這些研究，可以幫助醫(yī)生們積累在臨床研究方面的經(jīng)驗和能力，最終爭取成為創(chuàng)新性藥物全球多中心臨床試驗的重要主導(dǎo)力量。

尚思希望進(jìn)一步提出的是，在國內(nèi)現(xiàn)行監(jiān)管制度下，少數(shù)先進(jìn)治療產(chǎn)品（特別是細(xì)胞基因治療）也可以通過研究者發(fā)起的臨床研究（IIT, investigator-initiated trial）的方式開展臨床研究，快速獲得第一手的人體藥效學(xué)和安全性數(shù)據(jù)。這個路徑就為臨床醫(yī)生對新治療手段的探索提供了更大的舞臺。近年來，腫瘤治療的CAR-T療法，黃斑變性的基因治療、糖尿病和帕金森氏癥的細(xì)胞治療、通用型CAR-T/CAR-NK療法等，中國本土的藥物開發(fā)能力已經(jīng)走在了世界前列，多款產(chǎn)品也獲得了出海機(jī)會和豐厚回報。其中，臨床醫(yī)生們主導(dǎo)進(jìn)行的IIT研究提供了巨大幫助，而醫(yī)生們也在其中收獲了如何研究創(chuàng)新性醫(yī)藥產(chǎn)品的寶貴經(jīng)驗。

而為了更好的鼓勵和支持醫(yī)生們從事上述三個方向的研究，而非僅僅是強(qiáng)調(diào)“醫(yī)生發(fā)論文”，尚思認(rèn)為有一系列針對性的措施可以采取。例如：

第一，分層考核，臨床為先，鼓勵和支持一小部分醫(yī)生投身臨床研究。

近年來，在發(fā)表論文的指揮棒下，醫(yī)生們參與科研、發(fā)表論文、申請基金，已經(jīng)成為決定職業(yè)發(fā)展的重要考核指標(biāo)，這種趨勢必須盡快得到糾正。

對醫(yī)院的考核，首先還是要看其實(shí)際臨床診療水平，在全國和全球臨床界的影響力。同時，對研究型醫(yī)院和有研究型病房的三甲醫(yī)院的考核還可以更進(jìn)一步，考核其開展國際多中心臨床試驗、大規(guī)模人群隊列研究、以及研究者發(fā)起的臨床研究的水平、能力和成果，考核其發(fā)表國際水平的臨床研究論文的能力，以及臨床成果實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的水平和成績。但無論如何，不應(yīng)著重考核其基礎(chǔ)研究論文的發(fā)表情況、基礎(chǔ)科研經(jīng)費(fèi)的獲批情況、以及做基礎(chǔ)科研的院士人數(shù)（可考察名醫(yī)人數(shù)）。

對醫(yī)生的考核同樣如此。臨床醫(yī)生的主業(yè)仍然是治病救人，而非科學(xué)研究。也不是所有醫(yī)院、所有醫(yī)生都有資源和興趣參與科學(xué)研究。一刀切的考核，反而會進(jìn)一步催生“脫產(chǎn)發(fā)論文”、“資源換論文”、“花錢買論文”的不良傾向。相反，我們應(yīng)該鼓勵差異化的支持措施：允許大部分醫(yī)生全身心投入臨床實(shí)踐，考核指標(biāo)應(yīng)該是看病的能力，質(zhì)量和數(shù)量，不應(yīng)該要求發(fā)表論文，甚至要質(zhì)詢?yōu)槭裁匆l(fā)表和其臨床工作無關(guān)的基礎(chǔ)研究論文。同時，我們也要識別和支持一部分有研究熱情和能力的醫(yī)生（醫(yī)師科學(xué)家），適當(dāng)降低臨床實(shí)踐方面的考核要求，支持和鼓勵他們從事上述三類臨床研究，爭取做全球多中心臨床研究的主要研究者，在臨床高水平雜志（如新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）發(fā)表臨床研究論文，做有望改變臨床指南、為患者真正提供價值的研究工作。

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，我們也應(yīng)考慮立足于培養(yǎng)有研究思維模式和能力的臨床醫(yī)生。要從本科生、研究生教育，以及畢業(yè)后繼續(xù)教育，系統(tǒng)性培訓(xùn)臨床醫(yī)生的研究方式，建立起臨床問題的發(fā)現(xiàn)與解決問題的方法兩種能力的塑造。基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)踐的快速進(jìn)步，這些研究型臨床醫(yī)生也特別需要加強(qiáng)跨學(xué)科跨領(lǐng)域的知識和技能。

第二，設(shè)計專門的基礎(chǔ)-臨床合作基金，支持真正來自臨床、走向臨床的合作研究。

在很多科學(xué)家與臨床醫(yī)生的合作中，由于雙方往往屬于不同機(jī)構(gòu)，申請了不同部委的研究經(jīng)費(fèi)，考核方式也存在差異，很難高效的動員足夠的人力財力和精力來開展合作研究。因此，尚思認(rèn)為需要設(shè)置專門的基礎(chǔ)-臨床合作研究基金加以支持，專門支持那些科學(xué)家和醫(yī)生在前期已經(jīng)展開了長期的交流討論，尋找到了明確的臨床相關(guān)問題的研究項目，并且打通機(jī)構(gòu)之間的界限，允許經(jīng)費(fèi)自由用于科研機(jī)構(gòu)和醫(yī)院之間，弱化對于署名順序和署名單位的要求。同時，這類基金應(yīng)重點(diǎn)考核實(shí)際產(chǎn)生的臨床價值，例如對現(xiàn)有臨床試驗的總結(jié)、對現(xiàn)有診療方案的改善、對創(chuàng)新臨床療法的探索等等，而非論文發(fā)表。

第三，鼓勵有條件的醫(yī)院挖掘儲備臨床研究資源，建立內(nèi)部研究能力。

對于那些財政情況良好、有不錯研究基礎(chǔ)的頂級醫(yī)院，應(yīng)該鼓勵他們投入一部分資源用于建設(shè)自身的研究能力。畢竟，高效的合作往往來自于附近，例如同科室的同事、一層實(shí)驗樓的鄰居。在世界一流的醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)，例如麻省總醫(yī)院、丹娜-法伯癌癥研究所、約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)院等等，對研究有興趣的醫(yī)生和對臨床有興趣的科學(xué)家往往比鄰而居，密集的日常討論會幫助他們及時發(fā)掘臨床需要，快速開展研究。

在中國的頂級三甲醫(yī)院中，一個可行的方案是依托自身強(qiáng)大的臨床資源，建立針對特定疾病和特定醫(yī)學(xué)問題的研究中心，為大規(guī)模隊列研究、真實(shí)世界研究、國際多中心臨床試驗、研究者發(fā)起的臨床研究，儲備資源和研究力量。同時，這些研究中心也可以招募對相關(guān)臨床問題有興趣的科學(xué)研究者，讓他們可以近距離和醫(yī)生交流討論，使用醫(yī)院內(nèi)部儲備的資源開展研究。

標(biāo)準(zhǔn)化、結(jié)構(gòu)化電子病歷文檔的多模態(tài)、多組學(xué)疾病隊列和生物樣本庫，是醫(yī)生和科學(xué)家們探尋疾病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)新藥新療法的重要路徑。在國內(nèi)的一部分地區(qū)和醫(yī)院，要大力倡導(dǎo)政府主導(dǎo)、企業(yè)參與、多方支持的模式，打造這些臨床研究“基礎(chǔ)設(shè)施”。

基于這些思考，在過去的一年中，尚思也進(jìn)行了初步的探索和嘗試。尚思和上海申康醫(yī)院發(fā)展中心緊密合作，在2025年聯(lián)合設(shè)立了上海臨床創(chuàng)新研究獎，共同遴選具備重大臨床應(yīng)用價值的臨床研究創(chuàng)新成果。

在入選項目的基礎(chǔ)上，尚思又進(jìn)一步通過多輪的項目輔導(dǎo)和建議，以及來自科學(xué)界、臨床界、產(chǎn)業(yè)界的專家評審，最終選拔出首批“尚思合作科學(xué)家（臨床）”：長海醫(yī)院的廖專（上消化道膠囊內(nèi)鏡技術(shù)的拓展和應(yīng)用）；上海市第一人民醫(yī)院的孫曉東（青光眼的多基因療法）；上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院的沈柏用（新抗原mRNA疫苗結(jié)合TCR-T治療晚期肝癌）；復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏（腔面型乳腺癌的分子病理分型和藥物應(yīng)用）。尚思認(rèn)為，這些研究者的未來研究計劃，源自真實(shí)的臨床問題、針對明確的未滿足的臨床需求、具備相對清晰的開發(fā)和應(yīng)用路徑，恰是尚思認(rèn)為最應(yīng)當(dāng)支持的“醫(yī)生做科研”的模式。

以此為起點(diǎn)，尚思還將持續(xù)探索如何更好支持“醫(yī)生做科研”，識別一批有潛力和愿望以科學(xué)研究為工具，直面和解決臨床問題的醫(yī)生科學(xué)家，支持他們的研究工作，并最終造福于患者。我們也希望，尚思的這些探索，能為改善國內(nèi)“醫(yī)生做科研”的評估體系和生態(tài)系統(tǒng)，讓中國的醫(yī)療機(jī)構(gòu)真正成為世界范圍內(nèi)臨床研究和臨床實(shí)踐的引領(lǐng)者。（文/王立銘）