調(diào)節(jié)鐵死亡敏感性！中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院發(fā)文：可行的三陰性乳腺癌管理策略

近日，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Inhibition of RACGAP1 sensitizes triple-negative breast cancer cells to ferroptosis by regulating CPT1A-dependent fatty acid metabolism”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)RACGAP1 在乳腺癌中高表達(dá)，且與不良預(yù)后和鐵死亡活性相關(guān)。沉默 RACGAP1 可抑制腫瘤細(xì)胞存活并促進(jìn)鐵死亡，而這種抗腫瘤活性可被鐵死亡抑制劑阻斷。RNA 測(cè)序分析表明，沉默 RACGAP1 可抑制脂肪酸代謝活性，代謝分析和 ATP、甘油三酯及脂肪酸氧化水平的降低進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。CPT1A 過(guò)表達(dá)可逆轉(zhuǎn)這些變化，表明 RACGAP1 對(duì)脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)依賴(lài)于 CPT1A。激活脂肪酸代謝活性或 CPT1A 過(guò)表達(dá)可阻斷由 RACGAP1 沉默誘導(dǎo)的鐵死亡敏感性。轉(zhuǎn)錄因子 MAZ 被鑒定為直接上調(diào) RACGAP1 的表達(dá)。

乳腺癌現(xiàn)狀與三陰性乳腺癌治療挑戰(zhàn)

01

乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的腫瘤，2022 年全球新增病例達(dá) 2308897 例，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因，2022 年造成 665684 人死亡。盡管乳腺腫瘤復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制和多樣的臨床表現(xiàn)給其預(yù)防和治療帶來(lái)了巨大困難，但多種精細(xì)的分子亞型的建立改善了這一狀況。三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最?lèi)盒缘膩喰停s占 15% - 18%），其復(fù)發(fā)率和死亡率最高。TNBC 患者缺乏獲批的靶向治療藥物，細(xì)胞毒性化療仍是主要治療方案，盡管存在耐藥性，但仍有 30% 對(duì)化療初始反應(yīng)良好的患者在治療后 5 年內(nèi)復(fù)發(fā)。這種情況凸顯了在 TNBC 背景下開(kāi)發(fā)新型治療策略的需求。

體內(nèi)沉默 RACGAP1 可通過(guò)靶向 CPT1A 增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞鐵死亡

02

為了在體內(nèi)驗(yàn)證 sh-RACGAP1 的抗腫瘤效果，研究人員通過(guò)皮下注射 MDA-MB-231 細(xì)胞、轉(zhuǎn)染了 NC 的 MDA-MB-231 細(xì)胞、轉(zhuǎn)染了 sh-RACGAP1 的 MDA-MB-231 細(xì)胞以及轉(zhuǎn)染了 sh-RACGAP1 和 oe-CPT1A 的 MDA-MB-231 細(xì)胞建立了異種移植瘤模型。在注射前通過(guò) qRT-PCR 確認(rèn)了 RACGAP1 和 CPT1A 的表達(dá)。sh-RACGAP1 組的小鼠腫瘤體積和腫瘤重量均小于對(duì)照組和 sh-NC 組，表明 RACGAP1 沉默能夠顯著抑制體內(nèi)乳腺癌的生長(zhǎng)。然而，這種抗腫瘤活性部分被 CPT1A 過(guò)表達(dá)所抵消。H&E 染色顯示，sh-RACGAP1 組的腫瘤細(xì)胞壞死更多，而 CPT1A 過(guò)表達(dá)減弱了 RACGAP1 沉默所導(dǎo)致的這種壞死。一致地，sh-RACGAP1 組的腫瘤組織中 Ki67（細(xì)胞增殖標(biāo)志物）陽(yáng)性染色較少，而 CPT1A 過(guò)表達(dá)后這種陽(yáng)性染色增強(qiáng)。sh-RACGAP1 組的 GPX4（一種通過(guò)減少脂質(zhì)過(guò)氧化物積累來(lái)阻止鐵死亡的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶）表達(dá)最低，而 CPT1A 過(guò)表達(dá)顯著增強(qiáng)了 GPX4 的表達(dá)。此外，sh-RACGAP1 組的 4-HNE（一種表明細(xì)胞毒性脂質(zhì)過(guò)氧化的鐵死亡標(biāo)志物）水平以及腫瘤組織中的鐵含量均高于對(duì)照組和 sh-NC 組，而 CPT1A 過(guò)表達(dá)部分阻斷了這些變化。油紅 O 染色顯示 sh-RACGAP1 組中脂滴顯著積累，而 CPT1A 過(guò)表達(dá)部分抵消了這種脂滴積累。此外，RACGAP1 沉默顯著抑制了甘油三酯水平，而 CPT1A 過(guò)表達(dá)部分逆轉(zhuǎn)了這種抑制作用。總之，這些結(jié)果表明 RACGAP1 沉默通過(guò)調(diào)節(jié) CPT1A 依賴(lài)的脂肪酸代謝使乳腺癌對(duì)鐵死亡敏感。

體內(nèi)沉默 RACGAP1 可通過(guò)靶向 CPT1A 增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的鐵死亡

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了脂肪酸代謝與鐵死亡敏感性之間的緊密聯(lián)系，以及 RACGAP1 在三陰性乳腺癌（TNBC）進(jìn)展和治療中的重要性。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均支持 RACGAP1 在 TNBC 中的致癌作用，其通過(guò) CPT1A 介導(dǎo)的脂肪酸代謝來(lái)調(diào)節(jié) TNBC 的鐵死亡敏感性。MAZ 被確定為上游轉(zhuǎn)錄因子，可上調(diào) TNBC 中 RACGAP1 的表達(dá)。總體而言，本研究提示 RACGAP1 可能是 TNBC 治療的一個(gè)可行靶點(diǎn)，并為后續(xù)研究提供了有前景的候選對(duì)象。

參考資料：

https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03568-4

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