新突破！CAR-DC聯(lián)合療法讓“冷”腫瘤變“熱”，有望能攻下實體瘤

面對“冷腫瘤”這一免疫治療的天塹，一種名為CAR-DC的革命性療法正以其獨特機制，在胰腺癌、肺癌等實體瘤中展現(xiàn)出前所未有的潛力。

在癌癥免疫治療領域，科學家們最近發(fā)現(xiàn)了一種巧妙的方法，能夠?qū)⒃緦γ庖咧委煵幻舾械摹袄淠[瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。

這種被稱為CAR-DC的創(chuàng)新療法，正在改寫“冷腫瘤”免疫治療的游戲規(guī)則。在傳統(tǒng)免疫治療屢屢受挫的領域，CAR-DC正以其雙重機制——既能夠直接識別并清除癌細胞，又能夠重塑腫瘤微環(huán)境（TME），成為攻克實體瘤的嶄新武器。

圖源攝圖網(wǎng)（已獲授權）

免疫治療困境：冷腫瘤為何難以攻克？

癌癥免疫療法在血液腫瘤中取得了顯著成果，但在實體瘤治療中卻頻頻受挫。核心難題在于大多數(shù)實體瘤屬于“冷腫瘤”，其特征在于缺乏足夠免疫細胞浸潤，特別是CD8+ T細胞嚴重不足，腫瘤微環(huán)境呈高度免疫抑制狀態(tài)。

冷腫瘤內(nèi)部存在著復雜的免疫屏障。腫瘤微環(huán)境中DC數(shù)量稀少且功能異常，無法有效呈遞腫瘤抗原并激活T細胞。

同時，腫瘤細胞常通過丟失抗原逃避免疫攻擊。腫瘤內(nèi)部充斥免疫抑制性的巨噬細胞，使得T細胞難以維持持續(xù)殺傷。

傳統(tǒng)CAR-T細胞依賴自身抗原識別，難以應對這種“動態(tài)異質(zhì)性”，導致療效受限。即使一些T細胞能夠進入腫瘤，也因免疫微環(huán)境抑制而迅速“耗竭”失去功能。

我們通常說的冷腫瘤主要指絕大多數(shù)實體瘤——特別是胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤和某些肺癌等，這些腫瘤微環(huán)境免疫細胞浸潤極少，對傳統(tǒng)免疫治療反應極差。

據(jù)臨床統(tǒng)計，這些冷腫瘤對傳統(tǒng)免疫檢查點抑制劑（ICIs）的客觀緩解率通常低于15%，令人沮喪。

以胰腺導管腺癌（PDAC）為例，這種癌癥中高達93%存在KRAS基因突變。手術后即使進行標準放化療，仍有過半患者會出現(xiàn)復發(fā)，中位總生存期僅約17個月，5年生存率不足25%。

謝海燕教授團隊在2025年的一項研究中指出，冷腫瘤的免疫抑制性TME是阻礙治療的關鍵因素。致密的腫瘤基質(zhì)阻礙T細胞的遷移與浸潤；免疫抑制性腫瘤微環(huán)境削弱T細胞的存活能力和增殖潛能；腫瘤細胞固有的免疫逃逸機制降低T細胞的細胞毒性，形成了三重障礙。

若想尋求CAR-DC、mRNA疫苗或國內(nèi)外治療新技術幫助的患者，可以先將病理報告、治療經(jīng)歷及出院小結等資料提交至無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）進行初步評估。

CAR-DC療法：巧妙融合的免疫武器

面對冷腫瘤的治療困境，科學家們開始探索如何將CAR技術的精準性與DC細胞的抗原提呈能力結合起來。CAR-DC（嵌合抗原受體工程化樹突狀細胞）療法應運而生，它代表了細胞免疫治療的一個重要發(fā)展方向。

CAR-DC的原理是通過基因工程技術，讓DC細胞表達嵌合抗原受體。這些改造后的DC不僅能更有效地識別腫瘤抗原，還能在腫瘤微環(huán)境中促進T細胞的活化和增殖，打破免疫抑制狀態(tài)，使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造有利條件。

2017年，Myeloid Therapeutics公司就提出了CAR-DC的專利概念，通過改造單核細胞使其在接觸腫瘤抗原后分化為DC，既能精準靶向腫瘤，又能激活廣譜免疫反應。

與傳統(tǒng)CAR-T相比，CAR-DC具有獨特的優(yōu)勢，目前認為具有靶向多種癌癥的潛力：由于DC本身壽命有限，這種療法減少了對宿主長期影響的擔憂；同時，DC作為專業(yè)的抗原提呈細胞，能夠激活多種T細胞克隆，應對腫瘤的抗原異質(zhì)性。

臨床進展：突破血液與實體腫瘤的壁壘

在血液腫瘤領域，CAR-DC聯(lián)合療法已展現(xiàn)出令人鼓舞的成果。一項針對難治/復發(fā)性成人B細胞急性淋巴細胞白血病的研究顯示，CAR-T聯(lián)合DC疫苗治療使8名患者全部實現(xiàn)完全緩解，其中2名患者維持微小殘留病灶陰性完全緩解超過4年。

8例患者的治療情況及治療結果

（圖源ASH Home，侵刪）

南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院血液科的臨床數(shù)據(jù)顯示，急性B淋巴細胞白血病患者經(jīng)CAR-T治療可獲得超80%的完全緩解率，如果聯(lián)合該中心獨立研發(fā)的白血病DC疫苗，患者緩解率可接近90%。

此外，有一項針對血液惡性腫瘤：CAR-T和CAR-DC靶向CD19聯(lián)合治療復發(fā)和難治性B淋巴瘤（NCT05585996）臨床試驗正在進行中，讓我們拭目以待最新臨床數(shù)據(jù)。

在實體瘤治療方面，最新研究也取得突破。通過工程化改造T細胞分泌Flt3L和XCL1，研究人員在小鼠黑色素瘤和結直腸癌模型中，將腫瘤內(nèi)cDC1數(shù)量提升了3~5倍。

更關鍵的是，這些改造后的DC能有效呈遞多種腫瘤抗原，激活內(nèi)源性T細胞的“多克隆擴增”。在與PD-L1抑制劑聯(lián)用時，小鼠生存期延長超過50%。

典型案例：五年無癌生存的見證者

62歲的老柯是一位復發(fā)、難治性急性淋巴細胞白血病患者。在傳統(tǒng)化療無效后，他于2019年參加了我國某科研團隊開展的CAR-T細胞聯(lián)合腫瘤DC疫苗的臨床研究。

在接受個性化CAR-T細胞制備和回輸后，老柯經(jīng)歷了一個有驚無險的高熱反應期，隨后狀態(tài)越來越好。后續(xù)隨訪檢查中，再未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，至今已保持五年多無癌生存。

這個案例展示了CAR-DC聯(lián)合療法的潛力：即使在傳統(tǒng)治療無效的晚期患者中，也能實現(xiàn)長期完全緩解。目前，類似老柯這樣通過CAR-DC聯(lián)合療法完全治愈并正常回歸家庭工作的患者越來越多。

研究顯示，接受DC疫苗聯(lián)合CAR-T治療的患者中，CAR-T細胞持久時間中位數(shù)為336天，最長的甚至超過4年。患者的抗原特異性細胞免疫活動在DC疫苗接種后顯著增強。

機制創(chuàng)新：從單兵作戰(zhàn)到系統(tǒng)激活

CAR-DC療法的核心創(chuàng)新在于它改變了免疫治療的作用模式——從單純增強特定免疫細胞的殺傷能力，轉(zhuǎn)變?yōu)橹厮苷麄€腫瘤免疫微環(huán)境。

最新研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T細胞分泌的IFN-γ在促進抗原擴散中起著關鍵作用。疫苗增強的CAR-T細胞能夠改變代謝，轉(zhuǎn)向氧化磷酸化，并與內(nèi)源性免疫系統(tǒng)相互作用，引發(fā)和維持抗原擴散。

具體而言，CAR-DC療法通過多個層面發(fā)揮作用：它增加DC向腫瘤的招募，增強DC對腫瘤抗原的攝取，并促進內(nèi)源性抗腫瘤T細胞的啟動。

華東師范大學江文正教授團隊的研究進一步揭示了DC疫苗如何增強CAR-T細胞的抗腫瘤效果。他們發(fā)現(xiàn)裝載RAE1的DC疫苗能增強NKG2D-CAR-T細胞的毒性、增殖以及向中央記憶表型轉(zhuǎn)變的能力，促進關鍵細胞因子的分泌。

這種療法甚至能夠克服抗原異質(zhì)性問題。研究表明，由疫苗增強的CAR-T誘導的抗原擴散，即使初始腫瘤中有50%的細胞不表達CAR靶向抗原，也能實現(xiàn)一定比例的完全緩解。

CAR-DC免疫細胞療法的熱門靶點盤點

CAR-DC療法的核心在于其“雙功能”：既能像CAR-T細胞一樣精準識別腫瘤抗原，又能像樹突狀細胞（DC）一樣高效激活多克隆T細胞反應。這一特性使其在實體瘤的復雜靶點環(huán)境中展現(xiàn)出獨特潛力。今天無癌家園小編就該給癌友們盤點下CAR-DC那些熱門靶點。

1. GPC3（Glypican-3）：在超過70%的肝細胞癌（HCC）中過表達，是極具潛力的靶點。目前針對GPC3的研究主要集中在CAR-T療法（如C-CAR031、CT017等），其在晚期HCC患者中已顯示出可喜的抗腫瘤活性。CAR-DC療法在此靶點的臨床研究尚處早期，但基于GPC3的肽疫苗或DC疫苗研究已證實能誘導特異性的細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應，為CAR-DC的構建提供了抗原基礎。

2.CLDN18.2（Claudin18.2）：在胃癌、胰腺癌等消化道腫瘤中特異性高表達，已成為明星靶點。除了熱門的實體瘤CAR-T療法（如Satri-cel），研究也探索了負載CLDN18.2抗原的DC疫苗。臨床前研究表明，此類DC疫苗能成功誘導出針對CLDN18.2的特異性CTL，并對表達該抗原的肺癌細胞產(chǎn)生顯著的殺傷作用，殺傷效率呈劑量依賴性。這為開發(fā)靶向CLDN18.2的CAR-DC療法奠定了堅實基礎。

3. GCC（鳥苷酸環(huán)化酶C）：在約95%的結直腸癌中表達，是消化道腫瘤的理想靶點之一。針對GCC的CAR-T療法（如GCC19CART）已在轉(zhuǎn)移性結直腸癌（mCRC）的I期試驗中取得突破，客觀緩解率（ORR）達40%。CAR-DC療法在此靶點的應用旨在解決CAR-T在實體瘤微環(huán)境中浸潤不足和容易耗竭的問題，通過DC的抗原呈遞功能，可能激發(fā)更廣泛、持久的抗腫瘤免疫。

4. EPHA2：在多種實體瘤中過表達，與腫瘤進展相關。針對EPHA2的CAR-DC療法是目前該領域較為前沿的探索。中國人民解放軍總醫(yī)院等機構正在開展一項I期臨床試驗（NCT05631886），評估“TP53-EphA-2-CAR-DC”疫苗聯(lián)合PD-1抗體治療晚期實體瘤或淋巴瘤的安全性與有效性。該療法將靶向EPHA2的CAR與負載TP53突變肽的DC疫苗結合，旨在同時實現(xiàn)精準靶向和擴大免疫應答，在臨床前模型中已顯示能抑制腫瘤生長。

5.HER2與TROP2：均是重要的腫瘤相關抗原，在乳腺癌、肺癌等多種癌癥中靶向藥物研發(fā)活躍。目前針對這兩個靶點的細胞療法研究以CAR-T為主，CAR-DC的公開臨床數(shù)據(jù)有限，但其理論優(yōu)勢在于可能克服單一靶點抗原丟失導致的耐藥。

6.CD19：是CAR-T治療B細胞血液腫瘤的經(jīng)典靶點，療效顯著。在實體瘤領域，CD19有時被用作“誘餌”或聯(lián)合靶點。例如，針對結直腸癌的GCC19CART療法就同時包含了靶向CD19和GCC的CAR-T細胞，利用CD19 CAR-T的活化來增強GCC CAR-T的抗腫瘤效果。這種思路未來也可能融入CAR-DC的聯(lián)合策略中。

7.KRAS：作為“不可成藥”的常見驅(qū)動基因突變，是腫瘤免疫治療的重要方向。研究已涉及設計靶向KRAS突變肽的異體抗原呈遞細胞，以激發(fā)特異性免疫反應。雖然直接針對KRAS的CAR-DC報道罕見，但利用DC呈遞KRAS新抗原，是與之互補的熱門研究路徑。

療效聚焦：在結直腸癌與胰腺癌中的突破

結直腸癌和胰腺癌是典型的免疫“冷”腫瘤，傳統(tǒng)免疫療法效果有限。CAR-DC及其相關療法正在這些領域?qū)で笸黄啤?/p>

轉(zhuǎn)移性結直腸癌（mCRC）治療挑戰(zhàn)巨大。靶向GCC的CAR-T療法GCC19CART在I期臨床試驗中，為經(jīng)多線治療失敗的難治性患者帶來了希望。該研究顯示，在15例重度經(jīng)治的mCRC患者中，GCC19CART治療的客觀緩解率（ORR）為40%，中位總生存期（OS）達到22.8個月。這是首次在難治性實體瘤中觀察到CAR-T療法產(chǎn)生客觀臨床活性。

盡管這是CAR-T數(shù)據(jù)，但它印證了GCC作為結直腸癌高效靶點的可行性。CAR-DC療法若靶向GCC，其優(yōu)勢在于可能通過DC激活內(nèi)源性T細胞，產(chǎn)生針對更多腫瘤抗原的“抗原擴散”效應，從而有望獲得更持久的效果并降低抗原逃逸風險。

胰腺導管腺癌（PDAC）預后極差，極易復發(fā)。靶向CLDN18.2的CAR-T療法（Satri-cel）已開始探索用于胰腺癌術后輔助治療。一項針對高危胰腺癌患者的Ib期研究初步結果顯示，該療法展現(xiàn)出令人鼓舞的初步療效和可控的安全性，術后患者持續(xù)無病生存且腫瘤標志物CA19-9水平顯著下降。這提示細胞免疫療法有望清除微小殘留病灶，改變疾病進程。

對于CAR-DC，其價值可能體現(xiàn)在改善胰腺癌極度免疫抑制的微環(huán)境。臨床前研究類似“雙引擎”T細胞（分泌Flt3L和XCL1）的策略，能顯著招募并激活腫瘤內(nèi)的樹突狀細胞，從而逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)。這種通過改造免疫細胞來“加熱”腫瘤微環(huán)境的方法，為胰腺癌的CAR-DC治療提供了重要的機制參考。

個性化治療：mRNA技術賦能CAR-DC療法

個性化治療是癌癥免疫治療的未來方向。通過結合mRNA技術和CAR-DC療法，研究人員開發(fā)出了個性化腫瘤新生抗原疫苗，如中國的LK101注射液。

這種個性化腫瘤新生抗原疫苗采用mRNA-DC疫苗形式，通過將編碼數(shù)十個基于患者自體腫瘤突變信息設計的個性化腫瘤抗原靶點的mRNA轉(zhuǎn)導入樹突狀細胞，從而兼具mRNA疫苗和DC疫苗的優(yōu)勢。

在LK101注射液二期臨床項目啟動會上，研究團隊提出在LK101早期原發(fā)性肝癌研究者發(fā)起的研究（IIT）中，LK101單藥輔助治療實現(xiàn)5年生存率100%，安全性表現(xiàn)良好。

目前，LK101注射液的"一項評估LK101注射液用于晚期肺癌患者的有效性和安全性的隨機、開放、多隊列Ⅱ期臨床試驗"項目已在北京啟動，將在全國20余家臨床中心開展，覆蓋多個省、直轄市和自治區(qū)。

專家表示，LK101目前的初步數(shù)據(jù)在安全性和療效趨勢方面均展現(xiàn)出積極信號，為個體化腫瘤免疫治療提供了新的方向。個性化疫苗代表了一個突破性的治療策略，LK101為我國免疫治療領域帶來了重要進展。

CAR-DC療法作為細胞免疫治療領域的“潛力股”，正以其獨特的機制優(yōu)勢，為攻克實體瘤開辟一條充滿希望的新路徑。隨著更多臨床前驗證和臨床試驗的開展，我們有望在未來看到它從理論走向?qū)嵺`，為更多患者帶來福音。

本文為無癌家園原創(chuàng)