心路·研途丨左勝鍇教授：立足需求，致力轉(zhuǎn)化，深耕表觀遺傳科研路

Bold Journeys, Beating Futures

在心血管研究領(lǐng)域，表觀遺傳學(xué)正日益成為揭示疾病機(jī)制的新路徑。天津醫(yī)科大學(xué)左勝鍇教授在該領(lǐng)域的科研探索始于實(shí)驗(yàn)中的意外發(fā)現(xiàn)與學(xué)術(shù)環(huán)境的啟迪，其工作始終秉持藥理學(xué)者的獨(dú)特視角——以臨床需求為導(dǎo)向，致力于實(shí)現(xiàn)從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。本期訪談將帶您走進(jìn)他的科研世界，共同探討學(xué)術(shù)求索與研究思維、領(lǐng)域演進(jìn)的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，以及專(zhuān)業(yè)期刊的建設(shè)和發(fā)展方向等多元議題。

在心血管領(lǐng)域科研前沿，青年醫(yī)師不僅是創(chuàng)新生力軍，更是突破未來(lái)的關(guān)鍵力量。為充分展現(xiàn)我國(guó)心血管領(lǐng)域杰出青年才俊的學(xué)術(shù)風(fēng)采，促進(jìn)科研經(jīng)驗(yàn)與思想的深度交流，蘇州工業(yè)園區(qū)東方華夏心血管健康研究院特別策劃系列訪談，邀請(qǐng)Cardiology Plus青年編委會(huì)成員及科研領(lǐng)域表現(xiàn)卓越的青年醫(yī)生，分享科研歷程與真知灼見(jiàn)，以期發(fā)揮其榜樣力量，激發(fā)更多青年醫(yī)生的創(chuàng)新熱情，共同推動(dòng)我國(guó)心血管領(lǐng)域的學(xué)術(shù)繁榮與進(jìn)步。

左勝鍇 教授

天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

展青年群星風(fēng)采

筑心血管學(xué)術(shù)銀河

「心路·研途」

PART.

01

從發(fā)現(xiàn)到聚焦，逐步確立“表觀遺傳修飾與心血管疾病”科研方向

Q

您的主要研究領(lǐng)域是“表觀遺傳修飾與心血管疾病”，最初是什么契機(jī)讓您決定專(zhuān)注于這一方向？在您的研究歷程中，有哪些重要的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)或令您難忘的時(shí)刻？

左勝鍇教授：最初轉(zhuǎn)向這一方向，源于研究中的意外發(fā)現(xiàn)與學(xué)術(shù)環(huán)境的啟發(fā)。在獨(dú)立開(kāi)展研究前，我的研究主要聚焦于前列腺素信號(hào)在心血管疾病中的作用，但在解析前列腺素合成酶的上游調(diào)控機(jī)制時(shí)，我們意外發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰化修飾可直接結(jié)合其啟動(dòng)子區(qū)域調(diào)控表達(dá)。這讓我意識(shí)到，表觀遺傳修飾就像心血管信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的精細(xì)調(diào)節(jié)元件，能在不改變 DNA 序列的情況下，動(dòng)態(tài)響應(yīng)病理刺激。

真正堅(jiān)定這一方向是源自博士后期間的一項(xiàng)研究：我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（Dot1L）可通過(guò)介導(dǎo) H3K79me2 激活 Tbx6 促進(jìn)壓力過(guò)載誘發(fā)的小鼠心臟肥大。相關(guān)成果近期發(fā)表于 Circulation Research。這一過(guò)程讓我深刻體會(huì)到表觀遺傳修飾的臨床轉(zhuǎn)化潛力，相比傳統(tǒng)靶點(diǎn)，表觀酶類(lèi)更易被小分子藥物調(diào)控。我獨(dú)立之后，首項(xiàng)成果就是篩選并驗(yàn)證了調(diào)控組蛋白甲基化的小分子化合物 BRD4770，在阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性模型中該小分子具有極大治療潛力，相關(guān)成果今年發(fā)表在 Science Advances 雜志上，并已申請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)利。

此外，天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)表觀遺傳學(xué)省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心的學(xué)術(shù)氛圍也至關(guān)重要：中心定期邀請(qǐng)表觀遺傳領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家分享前沿進(jìn)展，例如在一次關(guān)于“非編碼 RNA 與心血管穩(wěn)態(tài)”的講座中，我了解到表觀修飾可實(shí)現(xiàn)“細(xì)胞特異性調(diào)控”，這恰好解決了我之前擔(dān)憂(yōu)的靶點(diǎn)脫靶問(wèn)題。正是這些研究中的發(fā)現(xiàn)、關(guān)鍵成果的積累與學(xué)術(shù)視野的拓展，讓我最終決定將表觀遺傳修飾與心血管疾病作為獨(dú)立的科研方向。

指導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

進(jìn)行學(xué)術(shù)報(bào)告

PART.

02

藥理學(xué)思維助力：從臨床需求倒推研究方向，避免與臨床實(shí)踐脫節(jié)

Q

您的專(zhuān)業(yè)背景是藥理學(xué)，這一背景為您的心血管疾病機(jī)制研究提供了哪些獨(dú)特的視角、思維或研究習(xí)慣？

左勝鍇教授：藥理學(xué)背景讓我始終帶著臨床轉(zhuǎn)化的思維開(kāi)展基礎(chǔ)研究，不只是解析機(jī)制，更要思考這些發(fā)現(xiàn)能否解決臨床問(wèn)題。以心力衰竭（簡(jiǎn)稱(chēng)心衰）的臨床治療現(xiàn)狀為例：“金三角”方案即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ACEI/ARB/ARNI）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA），雖能改善心衰患者預(yù)后，但長(zhǎng)期應(yīng)用存在明顯局限，ACEI 類(lèi)藥物的副作用干咳會(huì)導(dǎo)致 30% 的患者停藥，MRA 的高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)限制了腎功能不全患者的使用。

基于對(duì)臨床瓶頸的深刻理解，我在篩選表觀遺傳靶點(diǎn)時(shí)，會(huì)額外增加安全評(píng)估維度：例如在研究組蛋白去乙酰化酶（HDACs）時(shí)，優(yōu)先檢測(cè)其對(duì)腎臟排鉀通道（如ROMK）的影響，避免重蹈現(xiàn)有藥物的安全覆轍；在設(shè)計(jì)表觀藥物分子時(shí)，也會(huì)借鑒藥理學(xué)中的藥代動(dòng)力學(xué)原理，確保藥物能穿透心肌組織且半衰期適配臨床給藥頻率。

簡(jiǎn)而言之，藥理學(xué)背景讓我養(yǎng)成了從臨床需求倒推研究方向的習(xí)慣，避免基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐脫節(jié)。

參加“中國(guó)藥”的系列活動(dòng)

PART.

03

從瓶頸到突破：CRTH2 非經(jīng)典功能的發(fā)現(xiàn)與科研思維的轉(zhuǎn)型

Q

您以第一作者或通訊作者已經(jīng)發(fā)表了 10 余篇 SCI 論文，請(qǐng)您介紹一下其中印象最深刻的研究成果？以及這些研究成果的臨床價(jià)值、啟示或意義？

左勝鍇教授：印象最深的是博士期間關(guān)于前列腺素 D2 受體 CRTH2 的研究，該課題持續(xù) 5 年，幾乎貫穿了我的博士生涯，讓我完成了從“科研新手”到“能獨(dú)立思考”的轉(zhuǎn)變。 研究初期，我遵循 CRTH2 的經(jīng)典功能，即調(diào)控 TH2 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)探索其在急性心肌梗死（簡(jiǎn)稱(chēng)心梗）中的作用。但連續(xù)一年的結(jié)果顯示，CRTH2 敲除小鼠的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子[如白介素（IL-4）、IL-13]水平與野生型無(wú)顯著差異，使研究一度陷入瓶頸。直至一次實(shí)驗(yàn)中的偶然觀察，我發(fā)現(xiàn)CRTH2 敲除小鼠的心肌細(xì)胞凋亡率顯著低于對(duì)照組。這一意外發(fā)現(xiàn)讓我跳出炎癥調(diào)控的固定思維，轉(zhuǎn)向心肌細(xì)胞自主調(diào)控方向。后續(xù)通過(guò)蛋白互作、免疫共沉淀等實(shí)驗(yàn)，我們最終解析出機(jī)制：CRTH2 可通過(guò)鈣信號(hào)活化鈣蛋白酶，從而激活 Caspase-12 介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑，促進(jìn)心肌細(xì)胞死亡。這項(xiàng)研究的意義不僅在于發(fā)現(xiàn)了 CRTH2 的非經(jīng)典功能，更給了我重要啟示：科研不能只遵循經(jīng)典，要敢于質(zhì)疑現(xiàn)有認(rèn)知。

從臨床價(jià)值看，這項(xiàng)研究為急性心梗治療提供了非抗炎的新靶點(diǎn)。我們后續(xù)探索了 CRTH2 小分子抑制劑，發(fā)現(xiàn)其在小鼠心梗模型中可明顯減少心梗面積，且無(wú)傳統(tǒng)抗炎藥物的免疫抑制副作用，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。我在博士后期間關(guān)于 CRTH2 在成纖維細(xì)胞、B 細(xì)胞中的功能研究，也正是基于上述課題建立的細(xì)胞特異性調(diào)控思路展開(kāi)。

PART.

04

未來(lái)方向：構(gòu)建“圖譜-機(jī)制-干預(yù)”表觀遺傳研究體系，推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化

Q

基于現(xiàn)有研究成果和經(jīng)驗(yàn)，您未來(lái)會(huì)在哪些研究方向上繼續(xù)深入？有哪些初步規(guī)劃或設(shè)想？

左勝鍇教授：未來(lái)，我仍會(huì)聚焦表觀遺傳修飾與心血管疾病，但會(huì)從機(jī)制解析向精準(zhǔn)調(diào)控升級(jí)，具體將通過(guò)三個(gè)步驟有序推進(jìn)：

第一步，構(gòu)建心血管疾病表觀修飾圖譜。我們計(jì)劃以病理性心肌肥厚、急性心梗、心衰為核心模型，結(jié)合空間修飾組學(xué)、單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，繪制不同疾病階段、不同細(xì)胞類(lèi)型（心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）的表觀修飾動(dòng)態(tài)變化譜系。例如，明確心肌肥厚早期組蛋白 H3K27ac 升高，而晚期轉(zhuǎn)為 H3K9me3 升高，為疾病分期提供表觀標(biāo)志物。

第二步，解析關(guān)鍵表觀酶的功能機(jī)制。目前我們已發(fā)現(xiàn)線粒體組蛋白去乙酰化酶（SIRT3）可通過(guò)調(diào)控線粒體代謝關(guān)鍵酶的乙酰化水平，改善心肌能量代謝；下一步將深入探索其與心肌細(xì)胞焦亡的關(guān)聯(lián)，明確能否通過(guò)激活 SIRT3 同時(shí)實(shí)現(xiàn)能量保護(hù)與抗炎的雙重效果。

第三步，開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)干預(yù)策略。針對(duì)已驗(yàn)證的靶點(diǎn)，我們將聯(lián)合藥學(xué)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)特異性干預(yù)手段，如基于組蛋白修飾位點(diǎn)的肽類(lèi)抑制劑，減少對(duì)其他組織的脫靶效應(yīng)；同時(shí)探索表觀藥物與現(xiàn)有藥物的聯(lián)合應(yīng)用，如 HDAC 抑制劑與 ARNI 聯(lián)用，能否進(jìn)一步降低心衰患者的再住院率。

最終目標(biāo)是構(gòu)建“圖譜-機(jī)制-干預(yù)”三位一體的表觀遺傳研究體系，推動(dòng)表觀遺傳靶點(diǎn)從基礎(chǔ)研究走向臨床轉(zhuǎn)化。

PART.

05

直面當(dāng)代科研領(lǐng)域的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，夯實(shí)基礎(chǔ)，敢于試錯(cuò)

Q

從您的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，從事心血管疾病機(jī)制研究可能面臨哪些核心機(jī)遇與挑戰(zhàn)？對(duì)青年研究者進(jìn)入類(lèi)似領(lǐng)域您有何建議？

左勝鍇教授：這是一個(gè)非常好的問(wèn)題。當(dāng)前領(lǐng)域的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，本質(zhì)上都源于技術(shù)革新與學(xué)科交叉。

機(jī)遇方面，新技術(shù)為我們打開(kāi)了前所未有的研究視角：例如，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)能讓我們?cè)谛墓５摹肮Ｋ绤^(qū)-交界區(qū)-正常區(qū)”原位觀察表觀修飾的差異，不再依賴(lài)傳統(tǒng)的組織勻漿分析。人工智能（AI）輔助的多組學(xué)分析可快速?gòu)暮Ａ繑?shù)據(jù)中篩選出關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，我們團(tuán)隊(duì)曾用 AI 分析心肌肥厚的修飾組數(shù)據(jù)，將候選靶點(diǎn)從 200 個(gè)縮小到 12 個(gè)，極大提升了研究效率。

而挑戰(zhàn)則在于學(xué)科交叉帶來(lái)的能力要求提升：比如要解讀空間修飾組數(shù)據(jù)，需要掌握生物信息學(xué)的分析工具；要開(kāi)發(fā)表觀藥物，需要了解藥物化學(xué)的基本原理。這就要求研究者突破傳統(tǒng)心血管領(lǐng)域的知識(shí)邊界，主動(dòng)建立跨學(xué)科的合作與交流。

對(duì)青年研究者的建議，核心是打好基礎(chǔ)，敢于試錯(cuò)：打好基礎(chǔ)不是指重復(fù)做基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，而是在每次實(shí)驗(yàn)中積累“問(wèn)題意識(shí)”，比如做 Western blot 時(shí)，不僅要看條帶強(qiáng)弱，還要思考“為什么這個(gè)蛋白在病理狀態(tài)下有差異”、“是否有其他修飾影響其表達(dá)”；敢于試錯(cuò)則是指不要害怕實(shí)驗(yàn)失敗，我博士期間的 CRTH2 研究，前半年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都以失敗告終，但正是這些失敗讓我排除了錯(cuò)誤方向。此外，建議多參加學(xué)術(shù)會(huì)議，哪怕只是聽(tīng)報(bào)告，也能拓寬學(xué)術(shù)視野。我本人正是在一次會(huì)議上聽(tīng)到表觀遺傳與心血管的關(guān)聯(lián)報(bào)告后，才萌生了轉(zhuǎn)向這一研究領(lǐng)域的想法。

PART.

06

立足中國(guó)，面向世界，搭建連接基礎(chǔ)與臨床、國(guó)內(nèi)與國(guó)際的橋梁

Q

作為 Cardiology Plus 期刊的青年編委，您認(rèn)為（或期待）期刊在推動(dòng)心血管領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流和創(chuàng)新成果傳播上，可以發(fā)揮哪些作用？您對(duì)期刊未來(lái)的發(fā)展有何建議或期許？

左勝鍇教授：Cardiology Plus 涵蓋基礎(chǔ)到臨床的全領(lǐng)域內(nèi)容，這是其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，我期待期刊能成為“連接基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐、鏈接國(guó)內(nèi)與國(guó)際學(xué)術(shù)資源”的橋梁，具體有三點(diǎn)建議：第一，堅(jiān)持國(guó)際化評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)，兼顧青年學(xué)者成長(zhǎng)。建議建立“雙盲評(píng)審 + 領(lǐng)域?qū)＜覐?fù)核”機(jī)制，既確保稿件質(zhì)量（如邀請(qǐng)國(guó)際知名學(xué)者參與評(píng)審），又為青年研究者提供建設(shè)性意見(jiàn)（比如在評(píng)審意見(jiàn)中指出具體的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)改進(jìn)方向，而非單純拒稿），幫助更多青年學(xué)者的優(yōu)質(zhì)成果獲得認(rèn)可。第二，搭建“臨床與基礎(chǔ)對(duì)話(huà)”平臺(tái)。可以定期舉辦諸如“臨床問(wèn)題直通車(chē)”活動(dòng)：由臨床醫(yī)生提出實(shí)際難題（如心衰患者對(duì)β受體阻滯劑的應(yīng)答差異原因、心梗后心律失常的預(yù)警指標(biāo)等），基礎(chǔ)研究者分享相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展，促進(jìn)“臨床需求牽引基礎(chǔ)研究，基礎(chǔ)成果解決臨床問(wèn)題”。若能?chē)@這些話(huà)題組織專(zhuān)題討論，可能會(huì)碰撞出很多新思路。第三，加強(qiáng)熱點(diǎn)領(lǐng)域引領(lǐng)與權(quán)威觀點(diǎn)傳播。針對(duì)心血管領(lǐng)域前沿方向（如單細(xì)胞表觀遺傳、AI 輔助心血管藥物研發(fā)等），邀請(qǐng)領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家撰寫(xiě)綜述或評(píng)論文章，幫助讀者快速把握領(lǐng)域動(dòng)態(tài)；同時(shí)對(duì)重大突破成果（如新型表觀藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果）組織“專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)”，解讀其科學(xué)價(jià)值與臨床意義，提升期刊的學(xué)術(shù)引領(lǐng)性。

最后，我相信 Cardiology Plus 一定能逐步成長(zhǎng)為國(guó)際心血管領(lǐng)域認(rèn)可的權(quán)威期刊，藉此能讓中國(guó)學(xué)者的優(yōu)秀成果被更多國(guó)際同行看到，也讓國(guó)際前沿進(jìn)展快速傳遞到國(guó)內(nèi)，真正推動(dòng)全球心血管領(lǐng)域的學(xué)術(shù)繁榮。

問(wèn)

答

Q

論文“小白”醫(yī)生想發(fā)第一篇 SCI，您會(huì)建議他先做什么？

A

建議從寫(xiě)綜述入手，但不是簡(jiǎn)單羅列文獻(xiàn)，先通過(guò) PubMed、Web of Science 梳理領(lǐng)域內(nèi)近 5 年的高被引論文，找出“未解決的關(guān)鍵問(wèn)題”（比如“表觀遺傳修飾在心衰中的細(xì)胞特異性機(jī)制尚未明確”），再?lài)@這個(gè)問(wèn)題組織綜述結(jié)構(gòu)，既展現(xiàn)對(duì)領(lǐng)域的理解，也能為后續(xù)研究找到方向。

Q

您最常在什么時(shí)間段寫(xiě)論文？

A

沒(méi)有固定時(shí)間段，但必須保證 2 小時(shí)以上的連續(xù)時(shí)間。寫(xiě)論文需要“思路連貫”，碎片化時(shí)間容易打斷邏輯，我通常會(huì)在周末上午或晚上孩子睡后，集中精力撰寫(xiě)，效率更高。

Q

您改論文最晚曾改到幾點(diǎn)？

A

改論文最晚到過(guò)凌晨 1 點(diǎn)，但不會(huì)通宵,論文修改需要“清晰的邏輯判斷”，熬夜容易忽略細(xì)節(jié)；不過(guò)曾經(jīng)為了趕國(guó)家自然科學(xué)基金標(biāo)書(shū)，通宵過(guò)一次，之后還是盡量提前規(guī)劃，避免熬夜。

Q

熬夜時(shí)您通常喝什么飲料/吃什么零食“續(xù)命”？

A

會(huì)喝含糖的可口可樂(lè)，快速補(bǔ)充能量，偶爾也會(huì)吃點(diǎn)堅(jiān)果。

Q

論文寫(xiě)作時(shí)，哪一部分您寫(xiě)得最快？哪一部分最“煎熬”？

A

Method 部分最快；最“煎熬”的是 Discussion 部分，需要把結(jié)果放在領(lǐng)域大背景下，既要突出創(chuàng)新點(diǎn)，也要客觀分析不足，每一句話(huà)都要反復(fù)斟酌，確保嚴(yán)謹(jǐn)。

Q

您最常用到的圖表工具是什么？

A

Prism-GraphPad。

Q

論文修改最多的一篇達(dá)到多少次？

A

不太記得了，肯定有 20 次以上。

Q

研究或投稿不順利時(shí)，您如何有效應(yīng)對(duì)挫折/進(jìn)行心理調(diào)適？

A

不順利時(shí)會(huì)先停一停，把數(shù)據(jù)打印出來(lái)逐行捋，找核心卡點(diǎn)；或?qū)嵲趷灹司腿ゲ賵?chǎng)跑兩圈，汗水能沖走焦慮，回頭再看問(wèn)題往往沒(méi)那么難。

Q

您認(rèn)為 “神仙”科研搭檔最重要的特質(zhì)是什么？

A

敢說(shuō)真話(huà)；能互補(bǔ)；相互理解，能扛事。

Q

用兩三個(gè)詞或一句話(huà)來(lái)概括您的醫(yī)學(xué)或科研之路？

A

感恩，不放棄。

Q

回顧發(fā)表論文的經(jīng)歷，您最想提醒萌新們避開(kāi)的“深坑”是什么？

A

如果意見(jiàn)和導(dǎo)師不一致時(shí)，要聽(tīng)從老師的建議。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

左勝鍇 教授

天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

教授，獨(dú)立 PI，博士生導(dǎo)師。2018 年 1 月于中科院上海生命科學(xué)研究院獲得博士學(xué)位。2022 年 1 月加入天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院。主要研究方向?yàn)楸碛^遺傳修飾在心血管疾病中的作用機(jī)制，目標(biāo)是解析心血管疾病的內(nèi)在分子機(jī)制和尋找潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。曾獲得中國(guó)博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃和面上項(xiàng)目一等資助，主持國(guó)自然青年和面上等項(xiàng)目。共發(fā)表研究論文三十余篇，其中以第一或通訊作者發(fā)表在 EMBO J、Circ Res 和 Adv Sci 等學(xué)術(shù)期刊上。社會(huì)兼職包括擔(dān)任中國(guó)生理學(xué)會(huì)循環(huán)生理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員和天津市藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員等，是 Circ Res 和 Redox Biol 等多個(gè)雜志的審稿人。

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