Curr Biol：為什么再吃糖就忘了之前的甜蜜記憶？科學(xué)家揭示獎(jiǎng)勵(lì)再暴露誘導(dǎo)記憶重新評(píng)估機(jī)制

我們學(xué)會(huì)把某個(gè)氣味和甜美的糖聯(lián)系起來(lái)后，下次再聞到這個(gè)氣味，就會(huì)自然地期待糖的出現(xiàn)，這就是一種“獎(jiǎng)賞記憶”。但世界是變化的：如果糖不再那么有價(jià)值（比如吃多了不稀罕了，或者環(huán)境變了），繼續(xù)執(zhí)著于舊記憶反而可能不利于生存。

基于此，2025年12月22日，弗里德里希·米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所Johannes Felsenberg在Current Biology雜志發(fā)表了“Re-exposure to reward re-evaluates related memories”，揭示了重新接觸獎(jiǎng)勵(lì)會(huì)重新評(píng)估與其相關(guān)的記憶。

為了適應(yīng)環(huán)境變化，動(dòng)物需要不斷更新舊記憶。作者發(fā)現(xiàn)，在果蠅中，只要再次接觸之前訓(xùn)練時(shí)用過(guò)的糖獎(jiǎng)勵(lì)（即使不搭配氣味），就能削弱它對(duì)多個(gè)氣味-糖關(guān)聯(lián)的記憶反應(yīng)。這種削弱是特異性的，只有重新接觸原來(lái)用過(guò)的糖才有效，而且不是因?yàn)楣墶安幌雱?dòng)”或整體行為被抑制。更重要的是，這一過(guò)程和已知的多巴胺調(diào)控記憶提取的機(jī)制不同，說(shuō)明它是一種獨(dú)立的記憶“再評(píng)估”方式。無(wú)論是剛形成的短期記憶，還是已經(jīng)鞏固的長(zhǎng)期記憶，都能被這種方式削弱。有趣的是，盡管行為反應(yīng)減弱了，但大腦中存儲(chǔ)該記憶的神經(jīng)痕跡其實(shí)并未消失。這項(xiàng)研究揭示了一種通過(guò)重新體驗(yàn)獎(jiǎng)勵(lì)來(lái)廣泛“降級(jí)”相關(guān)記憶的新機(jī)制，未來(lái)或許能用來(lái)同時(shí)干預(yù)多個(gè)不良記憶，而無(wú)需逐一重現(xiàn)每個(gè)相關(guān)線索。

圖一 獎(jiǎng)勵(lì)特異性再暴露會(huì)削弱多個(gè)相關(guān)記憶

通常，當(dāng)我們重復(fù)看到某個(gè)信號(hào)卻不給獎(jiǎng)勵(lì)時(shí)，原來(lái)學(xué)到的反應(yīng)會(huì)暫時(shí)減弱，這叫“消退”。但如果我們只在學(xué)完之后再次經(jīng)歷獎(jiǎng)勵(lì)本身，會(huì)發(fā)生什么？這個(gè)問(wèn)題還不太清楚。

研究人員先讓果蠅學(xué)會(huì)把某種氣味和蔗糖獎(jiǎng)勵(lì)聯(lián)系起來(lái)，三小時(shí)后再讓它們單獨(dú)接觸蔗糖（不再配氣味）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，果蠅之后對(duì)那個(gè)學(xué)過(guò)的氣味不再那么感興趣了，這種效果在訓(xùn)練后6小時(shí)甚至27小時(shí)都存在。無(wú)論再接觸蔗糖的時(shí)間是短是長(zhǎng)，效果差不多；而且即使等一天、等記憶已經(jīng)穩(wěn)定了再給蔗糖，也會(huì)削弱記憶。但如果在學(xué)習(xí)前就給蔗糖，則完全沒影響，說(shuō)明關(guān)鍵在于“學(xué)完之后再嘗到獎(jiǎng)勵(lì)”。

進(jìn)一步測(cè)試發(fā)現(xiàn)，果蠅不是變得更喜歡原來(lái)的“無(wú)關(guān)氣味”，而是真的對(duì)“有獎(jiǎng)勵(lì)關(guān)聯(lián)的氣味”失去了興趣。而且，如果換成普通食物或者一種只有甜味但沒熱量的糖，就不會(huì)削弱記憶。這說(shuō)明，只有重新嘗到當(dāng)初訓(xùn)練時(shí)用的那種特定獎(jiǎng)勵(lì)，才會(huì)讓記憶變?nèi)酢?/p>

更有趣的是，如果果蠅先后學(xué)會(huì)了兩種不同氣味都和同一個(gè)蔗糖獎(jiǎng)勵(lì)有關(guān)，那么只要再嘗一次蔗糖，對(duì)這兩種氣味的記憶都會(huì)同時(shí)減弱。

總之，學(xué)完之后單獨(dú)再體驗(yàn)一次當(dāng)初的獎(jiǎng)勵(lì)，會(huì)特異性地“抹淡”所有跟這個(gè)獎(jiǎng)勵(lì)有關(guān)的記憶。

圖二 再暴露引起的記憶貶值并未破壞糖記憶的神經(jīng)痕跡

當(dāng)果蠅在訓(xùn)練后單獨(dú)再次接觸獎(jiǎng)勵(lì)（蔗糖）時(shí)，它們表現(xiàn)出的記憶減弱，可能有兩種原因：一是記憶本身的“痕跡”被抹去了，二是有其他腦回路干擾了記憶的表達(dá)。

過(guò)去研究發(fā)現(xiàn)，果蠅在訓(xùn)練后2小時(shí)形成的獎(jiǎng)賞記憶，體現(xiàn)在特定腦區(qū)中負(fù)責(zé)回避行為的神經(jīng)元對(duì)氣味的反應(yīng)減弱，也就是說(shuō)，與獎(jiǎng)勵(lì)關(guān)聯(lián)的氣味不再引發(fā)強(qiáng)烈的回避信號(hào)。

為了檢驗(yàn)這種神經(jīng)層面的記憶痕跡在蔗糖再暴露后是否還存在，研究人員在這些神經(jīng)元中表達(dá)了鈣信號(hào)指示劑用來(lái)監(jiān)測(cè)它們對(duì)氣味的反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)分為三組：正常訓(xùn)練組、假訓(xùn)練組（只聞氣味不給糖）以及訓(xùn)練后再單獨(dú)接觸蔗糖的組。

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行為測(cè)試顯示，正常訓(xùn)練的果蠅會(huì)偏好CS+氣味，但再接觸蔗糖后，這種偏好明顯減弱。然而，在神經(jīng)活動(dòng)記錄中，即使再接觸了蔗糖，果蠅大腦中對(duì)CS+和CS?的反應(yīng)仍然存在差異，CS+引起的神經(jīng)活動(dòng)依然低于CS?，這正是原始記憶痕跡的標(biāo)志。

雖然蔗糖再暴露讓整體神經(jīng)反應(yīng)略有升高且行為上記憶表現(xiàn)下降，但關(guān)鍵的“CS+ vs CS?”差異仍然保留。這說(shuō)明，再暴露并沒有真正抹掉記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)，而是通過(guò)其他機(jī)制（比如抑制或覆蓋）暫時(shí)壓制了記憶的表達(dá)。

圖三 記憶貶值受情境調(diào)控

人們?cè)缇椭溃h(huán)境線索會(huì)影響記憶的提取。但記憶更新過(guò)程是否依賴于情境信息，還不清楚。

在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)中，果蠅訓(xùn)練后在飼養(yǎng)管里單獨(dú)再接觸蔗糖（US）會(huì)導(dǎo)致記憶表現(xiàn)下降。但在另一些實(shí)驗(yàn)中，如果在T型迷宮里進(jìn)行第二次訓(xùn)練（即再次將氣味與蔗糖配對(duì)），第一次學(xué)到的記憶卻不受影響。這引發(fā)了一個(gè)問(wèn)題：這種差異是因?yàn)樾聦W(xué)習(xí)本身，還是因?yàn)樵俦┞稌r(shí)所處的環(huán)境不同？

為弄清這一點(diǎn)，研究人員讓果蠅在訓(xùn)練3小時(shí)后，分別在T型迷宮訓(xùn)練室或普通飼養(yǎng)管中單獨(dú)接觸蔗糖。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在T型迷宮中再接觸蔗糖，記憶完好無(wú)損；而在飼養(yǎng)管中再接觸，則記憶明顯減弱。這說(shuō)明，在“訓(xùn)練發(fā)生的地方”再體驗(yàn)獎(jiǎng)勵(lì)，能防止記憶被削弱。

但有趣的是，當(dāng)把整個(gè)訓(xùn)練過(guò)程改到飼養(yǎng)管中進(jìn)行（即訓(xùn)練和再暴露都在同一環(huán)境），記憶依然會(huì)被削弱。這表明，保護(hù)記憶的情境線索并非來(lái)自“訓(xùn)練時(shí)的地點(diǎn)”，而是另有來(lái)源。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果用人工激活多巴胺神經(jīng)元（PAM-DANs）來(lái)模擬US的作用，由此引發(fā)的記憶削弱則完全不受情境影響，無(wú)論在哪激活，記憶都會(huì)下降。

此外，研究者還測(cè)試了“新學(xué)習(xí)”是否能阻止記憶貶值。他們讓果蠅在飼養(yǎng)管中再接觸蔗糖的同時(shí)，將其與一個(gè)全新氣味配對(duì)（形成新記憶）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原來(lái)的記憶沒有被削弱。這說(shuō)明，只要再暴露US時(shí)伴隨著新學(xué)習(xí)，就能保護(hù)舊記憶。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，US引發(fā)的記憶重新評(píng)估并非自動(dòng)發(fā)生，而是受到再暴露時(shí)情境和認(rèn)知狀態(tài)的調(diào)控：在熟悉的行為測(cè)試環(huán)境（如T迷宮）中、或在形成新關(guān)聯(lián)時(shí)，舊記憶會(huì)被保留；而在普通環(huán)境中單獨(dú)重溫獎(jiǎng)勵(lì)，則會(huì)削弱記憶。

總結(jié)

研究表明，僅重新接觸獎(jiǎng)勵(lì)本身就能削弱多個(gè)與之關(guān)聯(lián)的嗅覺記憶。這種記憶貶值具有獎(jiǎng)勵(lì)特異性并且不依賴于已知的主動(dòng)遺忘通路。作者還發(fā)現(xiàn)，情境信息和新學(xué)習(xí)的內(nèi)容會(huì)限制這種記憶貶值的發(fā)生，表明已習(xí)得的信息與特定記憶的再評(píng)估之間存在復(fù)雜的相互作用。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.cub.2025.11.058

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