誘導癌細胞衰老！福建省婦幼保健院發文：有前景的癌癥治療策略

【導讀】攜帶 TP53 基因異常的子宮內膜癌由于缺乏可成藥靶點，給治療帶來了重大挑戰。

近日，福建省婦幼保健院研究人員在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“EIF1AX Nucleolar Condensates Enhance Susceptibilities for the Management of Endometrial Cancer”，初步研究結果表明，子宮內膜癌中 EIF1AX 的異常亞細胞定位與不良預后顯著相關。在本研究中，采用化合物庫篩選可誘導子宮內膜癌細胞中 EIF1AX 核定位的治療劑，隨后通過 CRISPR 庫篩選來鑒定抗衰老化合物。結果表明，2,5-MeC 和達西諾司他聯合使用能有效抑制腫瘤生長。此外，RNA 測序和抗體陣列分析顯示，2，5-MeC 和達西諾司他的合成致死性是通過激活 JNK/MAPK 信號通路介導的。總之，這些發現為 TP53 異常的子宮內膜癌提供了一種新的治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504238

TP53突變型子宮內膜癌：現有治療局限與新策略之需

01

子宮內膜癌（EC）是女性生殖系統常見的惡性腫瘤。盡管臨床研究表明，化療聯合貝伐珠單抗（一種抗 VEGF 抗體）對 TP53 突變型子宮內膜癌有益，但治療效果仍不理想。此外，阿達沃塞替尼是一種 G2/M 檢查點激酶 WEE1 抑制劑，已知可促進 TP53 缺陷細胞凋亡，但在初步試驗中顯示出的益處有限。鑒于 TP53 通常被認為難以成藥，開發新的治療策略是必要且緊迫的。

EIF1AX 核仁易位促進子宮內膜癌的衰老誘導

02

為了進一步探究由 EIF1AX 核仁易位誘導的衰老是否可逆，研究人員設計了一個 EIF1AX 降解系統。EIF1AX-WT 組和 EIF1AX-NLS+ASV 組之間的差異表達基因與細胞周期和衰老無關。這些發現表明，由 EIF1AX 核仁易位驅動的衰老是可逆的，突顯了其作為抗衰老治療靶點的潛力。

2,5-甲基色胺（2,5-MeC）和達西諾司他（Dacinostat）在體內協同抑制子宮內膜癌細胞增殖

03

為了評估 2,5-MeC 和達西諾司他（dacinostat）在體內的抗腫瘤效果，研究人員使用 HEC-1A 和 RL95-2 細胞建立了異種移植模型。2，5-MeC 處理組中 SA-β-gal 陽性細胞的數量高于 DMSO 組，但腫瘤體積無差異。2，5-MeC 與達西諾司他聯合使用能有效促進細胞衰老并縮小腫瘤體積。此外，聯合治療未導致體重減輕或器官損傷，表明其安全性良好。

為了進一步在體內驗證 2,5-MeC 和達西諾司他之間的協同作用，研究人員使用了子宮內膜癌（EC）患者來源的異種移植（PDX）小鼠模型以及 Trp53KO 體細胞 EC 模型。在這些模型中，單獨使用 2,5-MeC 或達西諾司他治療僅使腫瘤體積略有縮小，而聯合治療則顯著降低了腫瘤負荷。這些發現表明，2,5-MeC 和達西諾司他的聯合用藥是治療子宮內膜癌的一種很有前景的治療策略。

EIF1AX 核仁易位促進子宮內膜癌細胞衰老

結論

02

總之，這些發現拓展了研究人員對核仁生物學及其在癌癥治療中的潛力的理解。特別是，研究人員確定了 EIF1AX 促進細胞衰老的一種新機制，并為在合成致死策略中靶向異常蛋白質定位提供了治療依據。未來的研究應側重于優化這種聯合療法，并評估其臨床療效，尤其是對于治療選擇有限的子宮內膜癌患者。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504238

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