一例艾滋病患者經(jīng)干細胞移植后被治愈，聯(lián)合免疫療法獲新突破

在世界艾滋病日當天，《自然》雜志刊發(fā)了一組報道，詳細介紹了有關(guān)艾滋病病毒（HIV）功能性治愈（即停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后仍能持續(xù)緩解）研究的最新進展，其中包括一名接受干細胞移植后被治愈的病例，以及一項聯(lián)合免疫療法試驗的相關(guān)情況。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可以抑制HIV復制，只要治療持續(xù)，病毒會將其遺傳藍圖植入人體細胞DNA，建立一個藥物無法觸及且通常免疫系統(tǒng)看不見的長期儲存庫，使真正的治愈幾乎不可能。

但實驗性方法可能有助于延緩或限制治療中斷后的病毒反彈。

干細胞治療

第一份報告是對“下一個柏林患者”的分析，他是一名通過干細胞移植治療癌癥后康復的艾滋病患者。

與最初的柏林患者蒂莫西·雷·布朗和另外六名在接受兩份罕見突變CCR5-delta32（阻止HIV進入CD4 T細胞）干細胞后仍處于緩解期的人不同，這位匿名德國男子從僅有一份突變的捐獻者那里獲得了干細胞。

該男子于2015年接受了急性骨髓性白血病的移植手術(shù)，并于2018年停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。他現(xiàn)在已經(jīng)緩解了六年多。

他仍然存在無法檢測的血漿、HIV、RNA病毒載量，以及外周血細胞或腸道組織中似乎沒有明顯的復制能力病毒。更重要的是，他的HIV特異性抗體和T細胞反應正在下降或消失，這表明可能已經(jīng)沒有剩余病毒可以激活免疫系統(tǒng)。

正如最近歐洲艾滋病大會所述，他在移植時具有較高的抗體依賴性細胞毒性，這可能有助于病毒儲存庫的清除。

“這些結(jié)果表明，CCR5-delta32介導的HIV耐藥性并非持久緩解的關(guān)鍵，強調(diào)了有效減少病毒儲存在HIV治愈策略中的重要性，”Charité醫(yī)學大學的Christian Gaebler醫(yī)學博士及其同事總結(jié)道。

POZ此前在2024年國際艾滋病大會上報道過該案例。媒體報道最近《自然》雜志的論文稱他是第七位干細胞移植后康復的人，但此后又有三人加入了這一排他行列，使總數(shù)達到10人。

復雜免疫療法

第二份《自然》報告是對一項復雜功能性治愈試驗數(shù)據(jù)的深入分析，旨在誘導停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物患者的治療后控制。

該試驗結(jié)合了一種治療性疫苗、兩種廣義中和抗體（bnAbs，10-1074和VRC07-523LS）以及l(fā)efitolimod（一種類Toll受體9（TLR9）激動劑，能增強免疫反應并可能引誘HIV現(xiàn)身。

在2023年逆轉(zhuǎn)錄病毒與機會性感染會議（CROI）上，Peluso及其同事報告稱，10名參與者中有7名在中斷抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后出現(xiàn)病毒反彈延遲至低于預期水平的現(xiàn)象。

其中6人最終在幾個月后病毒載量上升——相比正常的反彈期需要幾周——但有一名參與者停藥超過18個月。

這位患者因個人原因曾一度重新服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，但四年后已停藥，并保持病毒控制。研究人員仍在跟蹤參與者，并“試圖弄清楚到底發(fā)生了什么”。

次年，在CROI 2024上，研究團隊進一步展示了較高的bNAb暴露與病毒反彈的后續(xù)相關(guān)。但低病毒水平并非僅由bnab易感性引起，這表明抗HIV免疫功能的變化可能起到了一定作用。

在《自然》期刊的論文中，他們報告稱，在無抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的情況下，激活的CD8殺傷T細胞在回彈病毒反應早期的強力擴增與較低的病毒載量相關(guān)。

強效的HIV特異性CD8細胞反應是精英控制者的標志，他們無需治療即可自然控制病毒。

他們總結(jié)道：“這些數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合免疫療法方法可能通過減緩回彈和改善CD8 T細胞反應，有效誘導HIV的持續(xù)控制。”

佩羅是六名病毒反彈延遲的參與者之一。幾個月緩解后他開始抱有希望，但停藥五個月后，他的病毒量又開始上升。

佩羅告訴《舊金山紀事報》：“沒人說過這會成功——事實上，他們告訴我這可能行不通。”“我有機會嘗試治愈這病。我當然會去做。除非有人像我那樣做，否則他們治不好這個病。有機會獲得治愈，并且知道我的參與可能帶來它——這真是太棒了。”

T細胞干性

第三篇《自然》雜志的報告由麻省理工學院布賴厄姆分校的拉貢總醫(yī)院博士和大衛(wèi)·柯林斯博士及其同事撰寫，也考察了接受實驗性bnAbs 3BNC117和/或10-1074后與病毒控制相關(guān)的T細胞特性。

在四項治療中斷試驗中，多達22%的參與者在停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后至少能控制HIV幾個月。

研究人員分析了12名參與者的數(shù)據(jù)——其中5人病毒迅速反彈，7人延遲反彈，其中一人維持低水平病毒數(shù)年——發(fā)現(xiàn)治療后控制與干預前優(yōu)異的HIV特異性CD8細胞增殖能力、干細胞樣記憶表型以及定位和殺死HIV感染CD4輔助T細胞的能力相關(guān)。

bnAb給藥后CD8細胞的“干性”進一步提升。與CD8細胞“干性”相關(guān)的分子特征包括代謝適應度提升和疲勞減少。

研究作者總結(jié)道：“這些結(jié)果識別了干預后控制前的免疫特征，為開發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)持久HIV緩解的聯(lián)合免疫療法提供依據(jù)。”

研究作者總結(jié)道：“這些結(jié)果識別了干預后控制前的免疫特征，為開發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)持久HIV緩解的聯(lián)合免疫療法提供依據(jù)。”

關(guān)于聯(lián)合免疫療法試驗，Deeks告訴POZ：“我們應該將這項研究放在最近出現(xiàn)的幾項其他小型研究的背景下。

在這些研究中，抗體在合適的時間給予合適的人群，大約有25%的病例能部分控制病毒。通過添加疫苗，我們的這一比例翻了一番多。”

雖然這些發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但研究作者表示，仍需更多研究來弄清楚為何有些人能夠至少部分控制病毒。

更重要的是，這項試驗在兩年內(nèi)進行了約50次研究訪問，為了廣泛應用，可能需要更精簡的方案。然而，許多專家擔心聯(lián)邦預算削減會限制這類研究。

“這是治愈嗎？不可能。但這只是第一步，有點像我們在1990年代使用過的那些非常復雜、部分有效的聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案，“迪克斯說。“有了證據(jù)證明我們實際上至少部分能讓免疫系統(tǒng)常規(guī)地發(fā)揮它應做的事，我們現(xiàn)在有了優(yōu)化這一方法的路徑，就像我們曾經(jīng)和繼續(xù)在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物上所做的那樣。”