盡早達(dá)標(biāo) 靶向逆重構(gòu)：HFrEF多通路聯(lián)合治療中維立西呱目標(biāo)劑量的早期實(shí)現(xiàn)與臨床獲益

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

破HFrEF困局，循證實(shí)踐共發(fā)力。

心力衰竭（HF）尤其是射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF），以高患病率、高住院率、高死亡率及復(fù)雜病理生理機(jī)制為特征[1]，是心血管領(lǐng)域臨床診療的重點(diǎn)與難點(diǎn)。隨著靶向治療的發(fā)展，新型治療策略的探索為突破這一困境提供了新思路。本文將結(jié)合哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院高倩萍教授分享的兩例不同年齡、不同基礎(chǔ)疾病的HFrEF患者臨床實(shí)踐，融合最新循證證據(jù)，探討以盡早實(shí)現(xiàn)維立西呱10mg靶劑量為核心的新型治療方案的真實(shí)世界療效、安全性及對(duì)患者預(yù)后的綜合改善，為HFrEF精準(zhǔn)治療提供參考。

病例一：高齡心衰的逆轉(zhuǎn)密碼，低壓困局的破局之旅

病例概述

患者，男性，69歲，主訴“陣發(fā)性心悸3年，加重2個(gè)月，胸悶氣短半月”。患者2019年無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性心悸，當(dāng)時(shí)診斷為“快速房顫”，給予口服胺碘酮治療后癥狀緩解。此次心悸復(fù)發(fā)2個(gè)月，自行服用胺碘酮，而胺碘酮又未規(guī)律應(yīng)用，直至2022年8月出現(xiàn)胸悶氣短，伴陣發(fā)性夜間呼吸困難，直至不能入睡而就診。

患者偶有少量飲酒史。既往史和家族史無特殊。

體格檢查：體溫36℃，脈搏103次/分，呼吸20次/分，血壓86/60mmHg。神志清楚，精神欠佳，自主體位，查體合作。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。叩診心界擴(kuò)大，心率137次/分，心律絕對(duì)不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，脈搏短絀，心尖區(qū)可聞及2/6級(jí)收縮期雜音（SM），無心包摩擦音。腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音（-）。雙下肢可見凹陷性水腫。

表1 患者入院時(shí)輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查示血常規(guī)、肝腎功能均正常。肌鈣蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）無異常升高。N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）：3817pg/mL。

根據(jù)患者癥狀、體征及檢查結(jié)果，入院初步診斷為：1.心律失常；2.快速房顫；3.急性心力衰竭。

治療經(jīng)過

入院后給予靜脈強(qiáng)心劑（米力農(nóng)）及利尿劑（呋塞米）以穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、緩解癥狀。同時(shí)，啟動(dòng)口服藥物治療：比索洛爾2.5mg每日一次、恩格列凈10mg每日一次、螺內(nèi)酯20mg每日一次、利伐沙班20mg每日一次。

治療策略

患者拒絕采用射頻消融術(shù)治療房顫，房顫所致的快速心室率持續(xù)存在，加重了心肌耗氧并損害心功能；其入院時(shí)處于低血壓狀態(tài)，無法耐受血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，且β受體阻滯劑（比索洛爾）起始劑量?jī)H能維持2.5mg/d，后期嘗試加量失敗； 患者并非慢性心力衰竭急性加重，既往未接受規(guī)范抗心衰治療。考慮到心力衰竭的病理機(jī)制與一氧化氮（NO）-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）-環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）通路受損密切相關(guān)[2]，且研究顯示可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑對(duì)血壓影響較小，故于入院第2日嘗試啟用該類藥物（維立西呱），從2.5mg每日一次起始，并計(jì)劃逐步滴定。

NO-sGC-cGMP通路受損導(dǎo)致血管舒張功能障礙、心肌纖維化及心室重構(gòu)，因此，引入sGC刺激劑尤為重要。維立西呱可通過“雙重作用”修復(fù)該通路——不依賴NO直接刺激sGC，同時(shí)增加sGC對(duì)NO的敏感性[3]，進(jìn)而改善心肌血管功能、抑制纖維化，這一機(jī)制使其在低血壓患者中仍具有安全性。本例患者在傳統(tǒng)“金三角”藥物應(yīng)用受限的情況下，優(yōu)先啟用了維立西呱，體現(xiàn)了基于病理生理機(jī)制和患者耐受性的個(gè)體化“先易后難”或“倒序”用藥策略，對(duì)于快速啟動(dòng)多通路聯(lián)合治療具有重要實(shí)踐意義。

出院時(shí)，口服藥方案調(diào)整為：比索洛爾2.5mg每日一次、恩格列凈10mg每日一次、螺內(nèi)酯20mg每日一次、維立西呱2.5mg每日一次、呋塞米20mg每周2次、利伐沙班20mg每日一次。

滴定過程與安全性監(jiān)測(cè)

隨訪期間，隨著心室率得到控制及心功能改善，患者血壓逐漸回升，由首診時(shí)的86/60mmHg升至90-106/60-65mmHg。NT-proBNP水平也從3817pg/mL顯著下降至1621pg/mL。基于血壓的穩(wěn)步提升，維立西呱得以逐步加量：出院1個(gè)月（2022年10月）血壓穩(wěn)定至96mmHg時(shí)，將維立西呱增至目標(biāo)劑量10mg/d，并長(zhǎng)期維持（圖1）。

圖1：服用維立西呱期間血壓變化

滴定期間患者未出現(xiàn)頭暈、乏力等低血壓相關(guān)癥狀，這與VELOCITY研究結(jié)果一致——該研究顯示高達(dá)93.4%患者接受維立西呱5mg起始達(dá)到主要耐受性終點(diǎn)[4]；進(jìn)一步研究證實(shí)，98.5%的HFrEF患者可在14天內(nèi)從5mg滴定至10mg目標(biāo)劑量，且無明顯不良反應(yīng)[5]，為本患者的劑量調(diào)整提供了依據(jù)。

長(zhǎng)期療效

患者規(guī)律隨訪，超聲心動(dòng)圖顯示心臟結(jié)構(gòu)與功能持續(xù)優(yōu)化，且在維立西呱10mg維持階段效果顯著（表2）。

表2：超聲心動(dòng)圖變化

在2023年7月隨訪時(shí)，患者射血分?jǐn)?shù)出現(xiàn)一過性下降（45%），左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）有所擴(kuò)大，結(jié)合病史，考慮與期間發(fā)生的上呼吸道感染（感冒）誘發(fā)心率增快、心功能波動(dòng)有關(guān)，這恰恰反映了房顫患者心功能對(duì)心率等因素的敏感性。感冒控制及對(duì)癥處理后，后續(xù)隨訪顯示射血分?jǐn)?shù)和心臟結(jié)構(gòu)參數(shù)再次改善，證明了持續(xù)規(guī)范治療下心臟功能的可恢復(fù)性及穩(wěn)定性。

臨床獲益

臨床獲益方面，心衰藥物靶劑量的規(guī)范應(yīng)用，是讓患者切實(shí)獲益的關(guān)鍵。維立西呱憑借獨(dú)特的作用機(jī)制與優(yōu)異的安全性和耐受性，讓靶劑量在真實(shí)臨床場(chǎng)景中的落地應(yīng)用成為可能，其10mg劑量的價(jià)值已在VICTORIA試驗(yàn)中得到確證：與安慰劑相比，該劑量可顯著降低心血管死亡或首次HF住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)10%[6,7]。

2025年3月，患者NT-proBNP從首診時(shí)的3817pg/mL降至1967pg/mL；期間（2023 年5月）曾因感冒短暫升高至2765pg/mL，但調(diào)整利尿劑后迅速回落，無再住院發(fā)生；心室率控制在80次/分左右，房顫癥狀未加重，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)同步下降。更重要的是，患者心功能穩(wěn)定，日常活動(dòng)能力顯著改善，生活質(zhì)量提高，且避免了因心衰反復(fù)急性加重而導(dǎo)致的多次住院，這不僅減輕了患者的痛苦，也顯著降低了其家庭及社會(huì)的直接醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

這與 VICTORY匯總分析的結(jié)果一致：維立西呱可降低HFrEF患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)11%（p=0.02）、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)10%（p=0.03）[8]，10mg劑量可通過改善心肌電穩(wěn)定性進(jìn)一步降低猝死風(fēng)險(xiǎn)。而VICTORY研究更在廣泛的HFrEF人群中驗(yàn)證了這一方案的普適性：在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用維立西呱10mg，不僅耐受性良好，更能降低終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2024》也明確推薦[9]：維立西呱應(yīng)以2.5mg~5mg為起始劑量，并盡早滴定至10mg靶劑量，這正是將治療獲益最大化的核心策略。

病例二：擴(kuò)張型心衰逆轉(zhuǎn)記，中青年患者的“五聯(lián)”救治路

病例概述

患者男性，38歲，因“呼吸困難1個(gè)月”于2024年4月入院。1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難，活動(dòng)后加重，未系統(tǒng)治療且癥狀逐漸加重后就診。患者吸煙20年，無特殊既往史和家族史。

入院生命體征：體溫：36℃，脈搏：103次/分，呼吸：20次/分，血壓：116/70mmHg。輔助檢查：心電圖示竇性心律，心率103次/分；超聲心動(dòng)圖示左心房前后徑42mm，左室舒張末期內(nèi)徑67mm，射血分?jǐn)?shù)22%；實(shí)驗(yàn)室檢查肝腎功能、血常規(guī)均正常，cTn和CK-MB無異常升高，NT-proBNP：5128pg/mL。入院診斷為心肌病（原因待定，擴(kuò)張型心肌病可能性大）、急性心力衰竭。

治療策略

結(jié)合地區(qū)擴(kuò)張型心肌病高發(fā)的流行病學(xué)傾向，臨床高度考慮患者心力衰竭的病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病。為明確病因及心肌纖維化程度，建議患者進(jìn)行心臟磁共振檢查，但患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕。

擴(kuò)張型心肌病以心室擴(kuò)大、收縮功能減退為核心特征，早期啟動(dòng)多通路聯(lián)合治療是阻斷心肌重構(gòu)進(jìn)程、改善預(yù)后的關(guān)鍵。此時(shí)，醫(yī)療組在急性心力衰竭患者中應(yīng)用維立西呱已有約2年的臨床經(jīng)驗(yàn)，基于其良好的安全性和對(duì)NO-sGC-cGMP通路的靶向修復(fù)作用，決定在入院后即加用維立西呱10mg每日一次，旨在早期、全面地干預(yù)心衰病理生理網(wǎng)絡(luò)。

HFrEF治療需覆蓋腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）及NO-sGC-cGMP通路。實(shí)踐中，聯(lián)合治療的啟動(dòng)順序需根據(jù)患者個(gè)體情況（如血壓、腎功能、電解質(zhì)、耐受性等）靈活決定，遵循“誰(shuí)能用、誰(shuí)先上”的原則，以盡早覆蓋更多通路。維立西呱因其對(duì)血壓影響小、耐受性良好，尤其適合在患者血壓偏低或?qū)RNI/ACEI不耐受時(shí)優(yōu)先啟用，甚至作為多通路聯(lián)合治療的“先鋒”藥物，這與臨床實(shí)踐中越來越多見的“倒序”或“靈活序貫”用藥模式相契合。而“五聯(lián)療法”——ARNI+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑（MRA）+鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）+sGC刺激劑則是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵方案[9]。

一項(xiàng)納入89項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、超過10萬(wàn)例HFrEF患者的薈萃分析也顯示，與“四聯(lián)療法（ARNI+β受體阻滯劑+MRA+SGLT2i）”相比，加用維立西呱的五聯(lián)療法可降低全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)70%，研究對(duì)于年齡進(jìn)行分層之后，以70歲心衰患者舉例，與不治療相比，四聯(lián)治療可以將壽命延長(zhǎng)5.3年，而加用維立西呱的五聯(lián)治療可以再增加0.7年達(dá)到6.0年[10]。考慮該患者年僅38歲，但射血分?jǐn)?shù)僅為22%，雖血壓正常，但長(zhǎng)期吸煙可能加重血管內(nèi)皮功能障礙，NO-sGC-cGMP通路受損更明顯，早期啟用維立西呱10mg可更充分修復(fù)通路，最大化逆轉(zhuǎn)重構(gòu)效果。

長(zhǎng)期療效與臨床獲益

患者靜脈利尿緩解癥狀后，予口服美托洛爾25mg每日2次、恩格列凈10mg每日1次、螺內(nèi)酯20mg每日1次、沙庫(kù)巴曲纈沙坦33mg每日2次，同步啟動(dòng)維立西呱10mg，每日一次，并開始規(guī)律隨訪。

隨訪期間，隨著藥物的規(guī)律服用，NT-proBNP持續(xù)下降（圖2）。復(fù)查心電圖顯示竇性心律，63次/分。肝功、腎功、離子無異常。

圖2：隨訪期間NT-proBNP變化趨勢(shì)

患者隨訪1年7個(gè)月，超聲心動(dòng)圖示心功能指標(biāo)顯著改善：左室舒張末期內(nèi)徑由入院時(shí)67mm縮小至55mm，射血分?jǐn)?shù)從22%升至53%，左房前后徑從42mm縮至39mm（表3）。這一改善趨勢(shì)與相關(guān)研究結(jié)論一致：即維立西呱10mg治療20周即可顯著改善心功能，左室射血分?jǐn)?shù)提升8.26%（p<0.001），且左室舒張末期內(nèi)徑、左房?jī)?nèi)徑均縮小[5]，同時(shí)在“四聯(lián)治療”的基礎(chǔ)上仍能帶來住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)的下降[8]，隨訪期間患者未發(fā)生心力衰竭再住院，日常能力恢復(fù)，生活質(zhì)量顯著提高。有效的藥物治療不僅延緩了疾病進(jìn)展，也避免了反復(fù)住院帶來的巨大經(jīng)濟(jì)與身心負(fù)擔(dān)。

表3：超聲心動(dòng)圖變化

治療期間患者血壓維持在110~120/65~75mmHg，無頭暈、低血壓癥狀，驗(yàn)證了維立西呱的整體安全耐受性良好，90%患者可達(dá)到目標(biāo)劑量10mg，在聯(lián)合使用ARNi和 SGLT2i的患者中，未增加癥狀性低血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。

足量10mg的維立西呱能最大化激活sGC通路、提升cGMP水平，助力逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、增強(qiáng)心臟泵血能力，持續(xù)改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)[6]；同時(shí)臨床數(shù)據(jù)顯示，維持該劑量的患者，相比未達(dá)足量者，HF再惡化事件、心血管死亡率降低，總體生存率也明顯提升[6,7]。這意味著在良好耐受性的基礎(chǔ)上，足量10mg維立西呱不僅是療效最大化的前提，也能讓患者長(zhǎng)期穩(wěn)定獲益，契合HF“早期干預(yù)、精準(zhǔn)遞增、足量治療”的管理原則，為高風(fēng)險(xiǎn)HF患者帶來更持續(xù)的預(yù)后改善。

結(jié)語(yǔ)

心力衰竭的治療已進(jìn)入多通路聯(lián)合、靶向干預(yù)的新時(shí)代。心衰的重要管理目標(biāo)在于早期、全面地抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，修復(fù)如NO-sGC-cGMP等關(guān)鍵損傷通路，從而實(shí)現(xiàn)心肌逆重構(gòu)，最終降低死亡與再住院風(fēng)險(xiǎn)，并顯著提升患者生活質(zhì)量、減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

從傳統(tǒng)的“金三角”到如今的“五聯(lián)療法”，治療策略的演進(jìn)正是對(duì)這一復(fù)雜病理生理網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行系統(tǒng)性干預(yù)的過程。其中，維立西呱因其獨(dú)特的作用機(jī)制和卓越的安全性，在聯(lián)合治療中展現(xiàn)出優(yōu)先啟用的優(yōu)勢(shì)。臨床實(shí)踐中，應(yīng)根據(jù)患者具體情況靈活決定用藥順序，對(duì)于血壓偏低或不耐受ARNI的患者，維立西呱可作為早期優(yōu)先選擇的基石藥物之一，以便盡快覆蓋sGC-cGMP通路，為后續(xù)其他藥物的滴定創(chuàng)造條件，實(shí)現(xiàn)“盡早聯(lián)合、盡早達(dá)標(biāo)”。

維立西呱良好的安全性、簡(jiǎn)便的滴定方案（如2.5mg或5mg起始，快速向10mg目標(biāo)劑量調(diào)整）以及較少的監(jiān)測(cè)需求，使其非常適合在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣使用。該方案有助于推動(dòng)心力衰竭的規(guī)范化、同質(zhì)化慢性管理，讓更多患者在家門口就能獲得與國(guó)際接軌的先進(jìn)治療方案，真正實(shí)現(xiàn)“重心下沉、關(guān)口前移”，提升整體心衰防控水平。

本文分享的兩例HFrEF患者，盡管年齡、基礎(chǔ)疾病、初始血壓狀態(tài)不同，但均通過包含早期啟用并快速滴定至維立西呱10mg靶劑量在內(nèi)的個(gè)體化聯(lián)合治療方案，實(shí)現(xiàn)了心臟結(jié)構(gòu)和功能的顯著改善或逆轉(zhuǎn)，獲得了長(zhǎng)期穩(wěn)定的臨床結(jié)局，最長(zhǎng)隨訪已超3年未再住院。這強(qiáng)有力地印證了：以維立西呱為代表的新型靶向藥物，通過盡早達(dá)到目標(biāo)劑量，能夠有效促進(jìn)心肌逆重構(gòu)，不僅改善了硬終點(diǎn)，更切實(shí)提升了患者的生存質(zhì)量，并因其減少急性事件和再住院而具有重要的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

隨著維立西呱在臨床中的廣泛應(yīng)用與證據(jù)積累，希望為更多心力衰竭患者帶來持續(xù)且深入的生存與生活質(zhì)量的改善。

專家簡(jiǎn)介

高倩萍
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

• 心內(nèi)科三病房副主任 主任醫(yī)師 教授 碩士生導(dǎo)師
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科分會(huì)動(dòng)脈粥樣硬化專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 2000年畢業(yè)留校工作至今，從事心血管內(nèi)科臨床工作20余年，成功搶救多名危重病患
  

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金一項(xiàng)，黑龍江省自然科學(xué)基金一項(xiàng)，廳級(jí)課題2項(xiàng)；以第一作者發(fā)表SCI收錄論文及國(guó)家級(jí)論文多篇；培養(yǎng)碩士研究生多名

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