Cell?|?707種藥物篩選揭示腸道菌群重構(gòu)核心機(jī)制，營養(yǎng)競爭是關(guān)鍵

撰文｜617

腸道菌群作為人體“第二基因組”，其穩(wěn)態(tài)平衡與宿主健康息息相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，抗生素和非抗生素藥物都可能引發(fā)腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)升高等一系列問題。然而，孤立菌株的藥敏實(shí)驗(yàn)始終無法解釋群落中物種互作對藥物響應(yīng)的復(fù)雜調(diào)控，如何精準(zhǔn)預(yù)測藥物對腸道菌群的擾動(dòng)效果，一直是領(lǐng)域內(nèi)的核心難題。

2025年11月17日，斯坦福大學(xué)Kerwyn Casey Huang和Handuo Shi共同在Cell雜志上發(fā)表題為Nutrient competition predicts gut microbiome restructuring under drug perturbations的文章。該研究通過對707種臨床藥物的大規(guī)模測試，首次系統(tǒng)性揭示了營養(yǎng)競爭在藥物誘導(dǎo)腸道菌群重構(gòu)中的核心驅(qū)動(dòng)作用，建立了首個(gè)基于營養(yǎng)競爭的微生物群落藥物響應(yīng)預(yù)測框架。

首先，作者從美國國家轉(zhuǎn)化科學(xué)推進(jìn)中心（NCATS）臨床藥物庫中選用了707種小分子藥物，涵蓋抗感染、心血管、神經(jīng)精神等多個(gè)治療領(lǐng)域。其中479種藥物有明確給藥途徑標(biāo)注，84%（402種）為口服藥物——這一選擇確保了研究結(jié)果與臨床應(yīng)用的高度相關(guān)性，因?yàn)榭诜撬幬锱c腸道菌群接觸的主要途徑。

隨后作者以9名健康捐贈(zèng)者的糞便為樣本，構(gòu)建糞便體外群落（ stool-derived in vitro communities ，SIC），并在厭氧環(huán)境下（模擬腸道缺氧條件），采用Brain Heart Infusion（BHI）培養(yǎng)基，與不同藥物（濃度 20μM ）共培養(yǎng)。通過“生長表型（OD值）+群落組成（16S rRNA測序）+代謝組（非靶向代謝組）”三大維度解析群落對藥物的響應(yīng)。

通過近5000組菌群-藥物相互作用測試，作者發(fā)現(xiàn)707種藥物中， 141種（約20%）能顯著改變體外群落的生長、組成及代謝組。 抗生素的抑菌效果顯著強(qiáng)于非抗生素類藥物，69種抗生素藥物中有51種能夠顯著抑制菌群整體生長。非抗生素類藥物中14%有明顯抑制作用。

16S rRNA測序分析結(jié)果顯示，無論初始豐度或組成如何，微生物在藥物處理下都會(huì)表現(xiàn)出較大的豐度變化，即 藥物擾動(dòng)會(huì)產(chǎn)生多樣化的群落。

值得注意的是， 群落整體生長表型（OD值）與物種豐度變化（beta多樣性）、代謝產(chǎn)物譜呈現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)性，提示生長表型可作為快速篩查藥物擾動(dòng)潛力的有效指標(biāo)。

通過比較目標(biāo)物種存在和不存在的兩種群落來評估不同物種對營養(yǎng)的競爭程度，結(jié)果表明排他性情況占比較少，即腸道中不同物種對營養(yǎng)的競爭非常激烈。

進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)， 單個(gè)物種對藥物的響應(yīng)并非僅由自身藥敏性決定，而是由“菌株固有易感性”和“群落營養(yǎng)競爭格局”共同驅(qū)動(dòng)。

藥物首先抑制對其敏感的物種，導(dǎo)致這些物種對營養(yǎng)資源的爭奪能力下降，并使原本處于競爭劣勢的物種（對該藥物敏感性較低）因“競爭釋放”獲得更多營養(yǎng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)種群擴(kuò)張，導(dǎo)致群落組成變化、代謝組重構(gòu)。這一機(jī)制解釋了“為何部分藥物會(huì)誘發(fā)機(jī)會(huì)致病菌感染”。

除此之外， 微生物之間的互作也會(huì)影響藥物擾動(dòng)作用。 比如，多形擬桿菌對≥20 μM抗真菌藥物聯(lián)苯芐唑具有敏感性。然而當(dāng)培養(yǎng)環(huán)境中存在一定濃度血紅素時(shí)，多形擬桿菌卻可以正常生長。因此，菌群中血紅素的缺乏會(huì)使多形擬桿菌對聯(lián)苯胺唑更加敏感，反之其他微生物產(chǎn)生的血紅素會(huì)改變多形擬桿菌對藥物的響應(yīng)作用。

為了評估藥物擾動(dòng)后群落的穩(wěn)健性，作者進(jìn)行了恢復(fù)傳代培養(yǎng)，即將因藥物“滅絕”的微生物重新引入藥物處理后的菌落中。結(jié)果顯示，如果不重新引入滅絕微生物，群落恢復(fù)不佳，即許多藥物會(huì)導(dǎo)致長期的生長抑制和組成變化，而接種菌種通常能促進(jìn)完全恢復(fù)。

這說明藥物誘導(dǎo)的菌群長期重構(gòu)主要由“菌株滅絕”驅(qū)動(dòng)，而非暫時(shí)的豐度波動(dòng)。滅絕導(dǎo)致的菌群紊亂具有可逆性 ， 關(guān)鍵在于重新引入滅絕菌株 ——為糞便微生物移植（FMT）治療藥物誘導(dǎo)菌群失調(diào)提供了直接機(jī)制證據(jù)。

進(jìn)一步作者探索了“物種替代”在藥物擾動(dòng)造成的菌群重構(gòu)中的發(fā)生情況。結(jié)果顯示， 物種替代事件極為罕見 。其中一個(gè)案例是在某些藥物作用下，弗格森埃希氏桿菌（ Escherichia fergusonii ）會(huì)被肺炎克雷伯菌（ Klebsiella pneumoniae ）取代。分析發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌對弗格森埃希氏桿菌的取代作用不僅涉及藥物敏感性（肺炎克雷伯菌敏感性低）、營養(yǎng)競爭，同時(shí)還依賴于其他群落成員代謝產(chǎn)物對弗格森埃希氏桿菌的抑制作用，提示群落中存在高階互作。

另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是 在實(shí)際群落環(huán)境中，不易產(chǎn)生耐藥性 ，耐藥突變率只有1.6～2.0%，遠(yuǎn)低于單菌株培養(yǎng)的11%。該研究自發(fā)產(chǎn)生的耐藥性案例集中于 Flavonifractor plautii 。全基因組測序結(jié)果顯示 單培養(yǎng)和群落來源的突變株可能存在不同的耐藥機(jī)制 ——前者的耐藥機(jī)制為外排泵基因單點(diǎn)突變，后者為耐藥相關(guān)基因拷貝數(shù)增加。

作者還評估了菌群對藥物響應(yīng)是否存在普適性。結(jié)果顯示， 不同捐贈(zèng)者來源的體外群落（SICs）對藥物的響應(yīng)具有“定性一致性” ，即同一種藥物對不同菌群的“擾動(dòng)方向”（抑制/促進(jìn)作用）一致，但是由于不同群落的營養(yǎng)競爭格局不同，導(dǎo)致藥物對同一物種的影響存在“定量差異”。

在藥物-群落體系中， 上位性（Epistatic，多因素交互作用產(chǎn)生的整體效應(yīng)）、遞增型/非單調(diào)劑量響應(yīng)十分常見，作者發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象在很大程度上可通過營養(yǎng)競爭解釋。 通過與菌株易感性數(shù)據(jù)相結(jié)合，作者構(gòu)建了一個(gè)消費(fèi)者-資源模型，能夠準(zhǔn)確預(yù)測不同藥物濃度下的群落響應(yīng)。

綜上，該研究通過707種藥物-菌群測試實(shí)驗(yàn)，層層遞進(jìn)地解鎖了藥物-腸道菌群互作的底層邏輯，揭示了營養(yǎng)競爭是菌群重構(gòu)機(jī)制的主要驅(qū)動(dòng)因素，并構(gòu)建了首個(gè)基于營養(yǎng)競爭的菌群藥物響應(yīng)預(yù)測框架。該研究為藥物研發(fā)中的“菌群安全性”評估提供了新手段。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.038

制版人： 十一

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