吳卿教授談肺癌精準治療新突破：靶向、免疫與耐藥破解之道

近年來，肺癌的治療領域取得了諸多突破性進展，靶向治療和免疫治療的不斷發展為患者帶來了新的希望。隨著精準醫療理念的深入和新技術的應用，肺癌患者的治療效果得到了顯著提升。福建醫科大學附屬第一醫院的吳卿教授在肺癌治療方面有著豐富的臨床經驗和深刻的見解。本文將通過采訪吳卿教授，深入探討福建地區肺癌治療的最新進展，包括靶向治療的優化、免疫治療的個體化方案以及針對耐藥問題的創新解決方案等，旨在為臨床醫生和患者提供有價值的參考和指導，共同推動肺癌治療的進步與發展。

?特邀專家?

吳卿

福建醫科大學附屬第一醫院

福建醫科大學附屬第一醫院 腫瘤內科

醫學博士，副主任醫師

福建省預防醫學會預防與轉化專業委員會委員

福建省海峽腫瘤防治科技交流協會腫瘤康復分會委員

福建省海峽醫藥衛生交流協會腫瘤學診療分會理事

主持福建省自然科學基金，福建省創新聯合課題、衛健委青年骨干課題等共7項

以第一作者和通訊作者發表SCI 文章 15篇

《腫瘤醫學論壇》：近年來，EGFR/ALK/ROS1 等靶點的精準治療不斷優化，第三代 TKI 和新型ADC 藥物（如 HER3-DXd）顯著改變治療格局。作為腫瘤內科專家，您認為哪些靶向進展對福建地區肺癌患者的生存改善最為顯著？能否結合臨床案例分享治療策略的演變？

吳卿教授：

近年來，腫瘤精準靶向治療發展迅速，深刻改變了臨床實踐，也為福建地區肺癌患者帶來了顯著的生存獲益。福建地區肺癌患者的流行病學特點是存在大量不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者，這部分患者發生EGFR、ALK、ROS1等靶點突變的概率較高。因此，針對這些靶點的治療進展能夠為患者帶來更顯著的獲益，使晚期肺癌逐漸從絕癥轉變為慢性病。

以EGFR靶點為例，目前已有三代TKI藥物可供選擇。第三代EGFR TKI具有里程碑式的意義，不僅是EGFR突變晚期非小細胞肺癌一線治療的標準方案，也是第一代、第二代EGFR TKI耐藥后伴T790M突變患者的挽救性治療藥物。基于FLAURA研究及臨床實踐，奧希替尼等三代TKI顯著延長了患者的無進展生存期（PFS），中位PFS超過18個月，同時降低了腦轉移的發生率和進展風險。其強大的入腦效果不僅延長了患者生存期，還減少了全腦放療對患者認知功能的損傷。

ALK靶點被稱為“鉆石突變”，在肺癌中的發生率約為5%-7%。福建地區不吸煙或輕度吸煙的肺癌患者中，ALK突變的比例也較為可觀。目前ALK TKI已發展至第三代，從克唑替尼到阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼，再到洛拉替尼，不斷迭代升級。其中，洛拉替尼的表現尤為突出，單藥中位PFS超過60個月，模型預測其療效可能持續8-10年。同時，其優異的透腦效果使ALK陽性患者能夠通過單一靶向藥物獲得高質量的長期生存，這在化療時代是無法想象的。

福建地區肺癌患者的治療格局已從過去的“一刀切”轉變為精準分型治療。如今，肺癌治療不再僅區分小細胞與非小細胞肺癌，而是需要通過EGFR、ALK、ROS1等靶點檢測實現精準治療。治療策略也從單一方案發展為全程管理，從初診到耐藥后的后線治療均需全面規劃。此外，多學科診療（MDT）協作模式取代了過去的單科治療，為患者制定個體化方案。隨著國家醫保談判和國產新藥的崛起，越來越多的靶向藥物可及性提高，福建省的惠民保政策更使奧希替尼等高價藥物惠及普通患者，極大改善了患者的生存獲益。

《腫瘤醫學論壇》：從單免到雙免、免疫聯合化療，不同 PD-L1 表達水平患者的治療選擇日益復雜。您如何基于分子標志物（如PD-L1、TMB）和臨床特征制定個體化方案？

吳卿教授：

從單藥免疫到免疫聯合治療策略的選擇，是近年來肺癌治療領域的重大變革。目前，肺癌治療已不再“一刀切”，而是需要綜合PD-L1、TMB等生物標志物及患者的臨床特征制定個體化方案。

PD-L1是目前最成熟、應用最廣泛的生物標志物。根據表達水平，我們將PD-L1分為高表達（≥50%）、低表達（1%-49%）和陰性。對于PD-L1高表達患者，治療選擇傾向于免疫治療，包括單藥免疫或針對腫瘤負荷較大需快速縮瘤者的免疫聯合化療。部分鱗癌患者可能適合雙免治療。PD-L1低表達患者中，多項III期臨床研究證實免疫聯合化療的生存獲益顯著優于單純化療，因此成為標準治療方案。即使PD-L1陰性患者，免疫聯合化療仍是重要選擇。

藥物選擇需綜合考量。首先判斷是否存在EGFR、ALK等驅動基因突變，優先考慮靶向治療；其次參考PD-L1表達水平；再次結合TMB等其他生物標志物；最后評估患者的體能狀況、腫瘤負荷等臨床特征。這種多維度評估有助于制定最優治療方案。

《腫瘤醫學論壇》：針對 TKI 獲得性耐藥（如 EGFR C797S、MET 擴增）和免疫治療耐藥（原發性/繼發性），目前有哪些創新解決方案（如四代 TKI、ADC 藥物、免疫聯合抗血管）？您在臨床中如何設計序貫治療路徑？

吳卿教授：

TKI和免疫治療耐藥是肺癌治療的主要挑戰。我們的策略已從被動應對轉向主動規劃與全程管理。對于TKI耐藥患者，治療原則是精準檢測、分型而治。寡轉移或寡進展患者可考慮原TKI聯合局部治療；全面進展患者需二次活檢明確耐藥機制。

EGFR TKI耐藥機制包括靶內耐藥（如C797S突變）、靶外耐藥（如MET擴增）和不明原因耐藥。靶內耐藥患者可選用四代EGFR TKI；靶外耐藥患者可采用EGFR TKI聯合MET抑制劑等靶向藥物；機制不明者則可嘗試靶向聯合免疫加化療、雙抗聯合化療或ADC藥物。免疫耐藥患者可嘗試免疫聯合抗血管生成藥物或ADC藥物，以逆轉免疫微環境、增強療效。當然，這些探索仍需更多III期研究驗證。

《腫瘤醫學論壇》：對于驅動基因陰性且 PD-L1 低表達的肺癌患者，新型 ADC和雙特異性抗體的出現是否改變了治療范式？福建團隊在相關臨床研究中有哪些實踐經驗？

吳卿教授：

驅動基因陰性且PD-L1低表達肺癌患者的標準治療是化療聯合免疫，但其療效和安全性存在瓶頸。ADC藥物和雙特異性抗體的出現改變了這一格局。ADC藥物通過抗體將細胞毒性藥物靶向遞送至腫瘤細胞，不依賴PD-L1表達或T細胞活化，具有旁觀者效應，顯著提升了二線治療效果，現已成為標準方案。目前多項研究正在探索其一線應用潛力。

雙特異性抗體通過“1+1>2”的作用改善免疫微環境，為這部分患者提供了新選擇。我們在生物標志物探索中已不僅限于傳統靶點，還涵蓋HER2、TROP2等，并通過臨床研究不斷拓展新方向。

《腫瘤醫學論壇》：從 KRAS G12C 抑制劑到腫瘤疫苗等新興療法，哪些技術方向最可能重塑肺癌 治療格局？

吳卿教授：

肺癌精準治療日新月異，顯著改變臨床實踐格局。KRAS G12C抑制劑的成功研發是肺癌治療的里程碑，攻克了曾被認為“不可成藥”的靶點。目前多款抑制劑（如格索雷塞、福澤雷塞）在肺癌中展現良好療效，已成為標準二線治療。未來研究方向包括一線治療探索及聯合策略以克服耐藥。其他KRAS突變亞型（如G12V、G12D）的靶向藥物也在開發中。

腫瘤新抗原疫苗代表了個體化治療的新方向。與靶向藥這類“預制菜”不同，它如同“私房菜”，利用患者特異性突變激活免疫應答，實現精準治療且避免損傷正常組織。隨著技術進步，更多罕見靶點和新療法將為患者帶來福音。

指導專家：吳卿教授 編輯：momo

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