確診肺癌后，第一件事該做啥？

肺癌確診之后，該做哪些準(zhǔn)備？基因檢測(cè)怎么選不花冤枉錢？晚期肺癌能實(shí)現(xiàn)帶癌生存嗎？這些問(wèn)題，幾乎每一位患者和家屬都會(huì)遇到。但我們常常不敢問(wèn)、不會(huì)問(wèn)，甚至不知道從哪問(wèn)起。

這一期，我和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科胡潔教授，以及“與癌共舞”創(chuàng)始人金萍老師，把肺癌從確診開(kāi)始的關(guān)鍵問(wèn)題，包括病理分型分期、基因檢測(cè)和靶向藥選擇，通通講清楚。一起學(xué)習(xí)如何不慌、不亂、不走彎路。

菠蘿：金老師，您當(dāng)年怎么想起來(lái)做與癌共舞這么一個(gè)患者組織的？

金萍：其實(shí)是一個(gè)非常機(jī)緣巧合的事情。2008年我媽媽確診了肺癌，當(dāng)時(shí)我們大概有幾百個(gè)患者和患者家屬在一個(gè)BBS論壇的生活版面上去記錄我們家人的治療情況，分享一些治療的情況。不過(guò)你也知道，那時(shí)候很多人還是挺忌諱聊癌癥的，所以后來(lái)我們那個(gè)版塊就被其他會(huì)員投訴了，管理員干脆就把版塊關(guān)掉了。一下子，我們交流的地方?jīng)]了，大家都特別難受。更可惜的是，很多寶貴的治療記錄也跟著沒(méi)了——最長(zhǎng)的已經(jīng)有人連續(xù)寫了4年。后來(lái)我和我愛(ài)人說(shuō)起這事，正好他是做IT的，他就提議說(shuō)：“那我們干嘛不自己建一個(gè)網(wǎng)站呢？這樣既能暢所欲言，也不怕資料再丟失了。”

于是，我倆就自己掏了點(diǎn)錢，搭了一臺(tái)服務(wù)器，我愛(ài)人負(fù)責(zé)技術(shù)，就這樣把“與癌共舞”這個(gè)平臺(tái)給建起來(lái)了。

菠蘿：我自己做患教的時(shí)候經(jīng)常會(huì)收到患者的反饋，在與癌共舞得到了很多的幫助，所以您真的是做了很多事，感謝。

胡老師，您做肺癌這方面的臨床工作多長(zhǎng)時(shí)間了？

胡潔教授：剛才金老師說(shuō)2008 年的時(shí)候，我就在想那時(shí)候我在干什么？其實(shí)那個(gè)時(shí)候我應(yīng)該剛剛完成主治醫(yī)生的培養(yǎng)，全身心地投入到肺癌的診療中。

那個(gè)時(shí)候在肺癌的診療領(lǐng)域里面，靶向治療已經(jīng)蠻成熟了。EGFR藥物一代應(yīng)該已經(jīng)在臨床上得到比較廣泛的應(yīng)用了，也有了第四代的化療藥，而且在探索化療的新治療模式里也有一些新的突破。

菠蘿：現(xiàn)在的肺癌治療，和20年前有什么不一樣？

胡潔教授：第一，化療的模式在變；第二，靶向治療在更新迭代，以EGFR 為例，那個(gè)時(shí)候是第一代，現(xiàn)在第四代已經(jīng)在研發(fā)了。第三，新的免疫治療也確實(shí)給那些沒(méi)有突變的患者，甚至給有突變的耐藥患者帶來(lái)了很好的療效。

作為一個(gè)醫(yī)生，有的時(shí)候確實(shí)很有成就感，確實(shí)也看到一些十幾年的患者，甚至有晚期肺癌患者超過(guò) 10 年的。但有的時(shí)候其實(shí)也有一些無(wú)助感，因?yàn)楹孟穹伟┻@個(gè)事情終究好像還是滅絕不了。所以我們?cè)谥委熇砟钌暇蜁?huì)有所改變了。以前會(huì)說(shuō)可不可以根治，但現(xiàn)在思考的就是怎么樣去跟癌共存了。所以我覺(jué)得金萍她的與癌共舞這個(gè)名字特別好。

菠蘿：這個(gè)名字怎么來(lái)的呀？

金萍：這個(gè)名字來(lái)的也是蠻有意思的，當(dāng)時(shí)做這個(gè)平臺(tái)的時(shí)候，我們有一個(gè)類似于精神領(lǐng)袖的人物在，他的ID叫憨豆精神。當(dāng)時(shí)做這個(gè)平臺(tái)的時(shí)候，我就先找他溝通。他當(dāng)時(shí)就說(shuō)，其實(shí)現(xiàn)在大家對(duì)于癌癥的認(rèn)知還是不正確，有一部分人知道得了癌癥就非常絕望，甚至要放棄治療；另一部分人是知道自己得了癌癥之后，就千方百計(jì)用各種治療手段想把這個(gè)癌癥完全消滅掉，其實(shí)這兩個(gè)觀點(diǎn)都是非常極端的，我們應(yīng)該去學(xué)跟癌癥共存，要與癌共舞，這就是我們平臺(tái)的名字的來(lái)歷。

菠蘿：2008年您母親得肺癌的時(shí)候，您作為一個(gè)家屬，你們最想問(wèn)的問(wèn)題是什么呀？

金萍：當(dāng)一確診之后，患者第一時(shí)間想問(wèn)的問(wèn)題就是說(shuō)我還能活多久？我還有辦法治嗎？

菠蘿：那胡老師您聽(tīng)到患者來(lái)問(wèn)您還能活多久的時(shí)候，您一般怎么回答他們？

胡潔教授：這個(gè)確實(shí)好多病人一上來(lái)就會(huì)問(wèn)，而且有的患者他會(huì)有顧慮，不敢問(wèn)，他會(huì)怕有一個(gè)失望的結(jié)果。因?yàn)槟莻€(gè)時(shí)候大家都覺(jué)得癌癥是絕癥，但現(xiàn)在我們要換一個(gè)角度思考問(wèn)題，比如高血壓也是個(gè)疾病，但是可以通過(guò)吃降壓藥把血壓控制穩(wěn)定。那腫瘤我們也是希望能夠通過(guò)各種方法把它控制住，也可以一直好好活著。

菠蘿：您作為一個(gè)臨床醫(yī)生，和患者或者家屬第一次接觸的時(shí)候，您覺(jué)得最希望大家問(wèn)您或者告訴大家的點(diǎn)是什么呢？

胡潔教授：我首先是希望患者知道病情。我個(gè)人覺(jué)得他有權(quán)利知道自己的健康狀態(tài)，有權(quán)利為自己的生命做主，所以中國(guó)有的時(shí)候是家屬來(lái)代診，當(dāng)然我理解是出于對(duì)患者的保護(hù)，但是我覺(jué)得可以通過(guò)一定的方式去讓患者慢慢知道，有些話其實(shí)可以通過(guò)我們醫(yī)生去告訴患者，因?yàn)橛械臅r(shí)候作為家屬可能也蠻難去開(kāi)口的。

金萍：所以其實(shí)我媽媽剛確診的時(shí)候，我們也沒(méi)有告訴她，但是隨著后來(lái)一步步治療的開(kāi)展，我發(fā)現(xiàn)其實(shí)我們?cè)诨ハ嚯[瞞，互相假裝對(duì)方不知道，我們低估了她的承受能力。

菠蘿：我在做科普的時(shí)候曾經(jīng)做過(guò)一個(gè)調(diào)研——如果你的家人得了癌癥，你會(huì)不會(huì)瞞著他？

80%人都選擇會(huì)瞞著，至少會(huì)瞞其中的一部分。但是同樣的問(wèn)題——如果你自己得了癌癥，你想不想知道的時(shí)候？80%都選擇要知道，就說(shuō)自己的生命自己做主。

我覺(jué)得好多時(shí)候我們作為患者家屬，是不是經(jīng)常會(huì)有一種猜想，就說(shuō)病人承受不住，其實(shí)在臨床看著真正完全承受不住的人是很少的對(duì)嗎？

胡潔教授：很少。而且有的時(shí)候我會(huì)跟他們的孩子說(shuō)，你的爸爸媽媽比你生活經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)歷，包括經(jīng)受的磨難都更多，所以完全有可能經(jīng)受的，如果你們自己不知道怎么去開(kāi)口去說(shuō)，其實(shí)可以讓醫(yī)生來(lái)告訴他們。

如果一開(kāi)始就瞞著病人，說(shuō)這個(gè)病只是小問(wèn)題。當(dāng)他自己發(fā)現(xiàn)了真相的時(shí)候，有可能對(duì)你之后說(shuō)的一些正確的話反而不信了，這樣就會(huì)影響到他對(duì)治療的依從性，反而不利于治療。

菠蘿：現(xiàn)在臨床上肺癌到底分多少種？

胡潔教授：如果從最新的WHO的病理分型來(lái)說(shuō)，應(yīng)該分幾十種，當(dāng)然發(fā)生率還是各有不同。最常見(jiàn)的一個(gè)分類就是小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，這是從細(xì)胞的形態(tài)上來(lái)分的。

非小細(xì)胞肺癌里發(fā)生率最高的是腺癌，然后是鱗癌、大細(xì)胞癌，還有一些比較少見(jiàn)的但是惡性程度比較高的是肉瘤樣癌、SMARCA4 缺失的肺癌等等。

為什么我們要區(qū)分癌種？就跟姓張、姓王、姓李一樣的，不同的病理類型，治療方案會(huì)不太一樣，患者的預(yù)后也會(huì)有比較大的差別，所以這一定是要去明確的。

菠蘿：金老師，那你們?nèi)豪飼?huì)有這種討論嗎？

金萍：一定會(huì)有的，我們的群都是按這種分型來(lái)分開(kāi)的，比方說(shuō)RET 群、HER2 群、 SMARCA4 群，然后鱗癌、腺鱗混的群，都會(huì)分開(kāi)的，因?yàn)榇蠹业闹委熢V求其實(shí)是不一樣。有一些治療很順暢，有一些治療還是存在很多困境。
胡潔教授：腺鱗混發(fā)生率比較低，但是其實(shí)反映了肺癌為什么難治。它指的是腺癌和鱗癌的混合。

混合的情況可能有幾種：

第一種，CT上顯示為一個(gè)腫塊，但里面含有兩種甚至三種細(xì)胞成分，我們稱之為“異質(zhì)性”。

第二種，一開(kāi)始可能以某一種細(xì)胞類型為主，但在治療過(guò)程中，主要的克隆細(xì)胞可能會(huì)轉(zhuǎn)變。比如，EGFR 突變的腺癌經(jīng)過(guò)靶向藥物治療后，約有 10%～15% 會(huì)出現(xiàn)小細(xì)胞轉(zhuǎn)化，也就是從腺癌變成小細(xì)胞癌。

正因如此，在治療過(guò)程中如果疾病發(fā)生變化，我們通常建議再次活檢，因?yàn)椴±眍愋涂赡軙?huì)發(fā)生改變。

還有一種情況是，一個(gè)人身上可能同時(shí)或先后發(fā)生兩種或兩種以上的原發(fā)性肺癌。比如同一個(gè)肺里，這邊是腺癌，那邊是鱗癌；或者一邊是鱗癌，另一邊是小細(xì)胞癌。也有可能兩邊都是腺癌，但驅(qū)動(dòng)基因不同。

所以從醫(yī)生的角度看，隨著疾病的動(dòng)態(tài)變化，我們必須保持警惕：該活檢時(shí)就活檢。另外，分期也很重要。如果左右肺各有一個(gè)結(jié)節(jié)，沒(méi)有進(jìn)一步區(qū)分，可能會(huì)被誤認(rèn)為是兩肺轉(zhuǎn)移，那就歸類為晚期肺癌；但如果實(shí)際是兩個(gè)不同的原發(fā)癌，那可能兩者都是早期，治療方案就完全不同——甚至都可能實(shí)現(xiàn)根治。因此，準(zhǔn)確的分期診斷非常關(guān)鍵。

菠蘿：我們做基因檢測(cè)的時(shí)候，有好多不同的選擇，有的貴一些，能夠多測(cè)一些，有的便宜一些，少測(cè)一點(diǎn)，一般您會(huì)建議患者怎么選擇呢？

胡潔教授：基因檢測(cè)得越全面，那肯定是對(duì)這個(gè)腫瘤的生物學(xué)特征了解得更清晰和詳細(xì)，治療方案就有可能更精細(xì)化。就類似于我看電影，拿4K的看和拿 1280P 去看，我了解的情節(jié)可能沒(méi)啥區(qū)別，但是從觀感的體驗(yàn)上，比如舞美和特效，那我的體驗(yàn)可能會(huì)更深、更好。

還有更重要的一點(diǎn)，如果現(xiàn)在對(duì)于這個(gè)基因了解得更全面，以后其實(shí)是可以幫助到我們醫(yī)生對(duì)肺癌的發(fā)生、發(fā)展和耐藥機(jī)制有更明晰的了解，其實(shí)是有利于未來(lái)對(duì)肺癌這個(gè)領(lǐng)域研究的進(jìn)一步深入和研發(fā)新的藥物。也就是說(shuō)，患者本人也是在為我們肺癌的長(zhǎng)期的研究做貢獻(xiàn)。

所以從醫(yī)療的規(guī)范上來(lái)講，但凡是國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)的基因檢測(cè)，其實(shí)我們都可以用。現(xiàn)在有一代的測(cè)序，二代的測(cè)序，價(jià)格會(huì)不太一樣，每個(gè)人可以根據(jù)自己的情況來(lái)選擇不同的檢測(cè)的方法。

對(duì)于小細(xì)胞肺癌，我覺(jué)得至少目前在治療的層面上來(lái)說(shuō)，沒(méi)有說(shuō)一定要檢測(cè)哪個(gè)驅(qū)動(dòng)基因，因?yàn)槟壳皼](méi)有藥物可用，所以可以不用檢測(cè)；對(duì)于大標(biāo)本的鱗癌，目前其實(shí)也沒(méi)有說(shuō)確定發(fā)現(xiàn)有什么基因的突變，有藥物指導(dǎo)性的只有不吸煙的鱗癌，有小部分的概率會(huì)有 EGFR 突變，所以我還是建議不吸煙的女性患者都去檢測(cè)一下；對(duì)于腺癌，強(qiáng)烈推薦做檢測(cè)，因?yàn)轵?qū)動(dòng)基因突變的發(fā)生率還是非常高的。

不同的基因檢測(cè)方法總是有自己的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，一代的檢測(cè)方法出結(jié)果會(huì)很快，可能兩三天，最快的一個(gè)病人甚至一天就出報(bào)告了，因?yàn)樗浅＞o急，已經(jīng)心包填塞了，我們就趕緊給他做心包引流，把抽取出來(lái)的心包積液立刻檢測(cè)，第二天早上出結(jié)果，ALK基因陽(yáng)性，立馬就用上靶向藥了，效果真的是立竿見(jiàn)影。

如果我們需要盡快得到結(jié)果，免疫組化（IHC）通常是最快、最便宜的選擇，有些情況下 FISH 也可以用。不過(guò)并不是所有基因都能通過(guò)免疫組化檢測(cè)，有些基因必須依賴測(cè)序。

一代測(cè)序（Sanger）只能檢測(cè)既有認(rèn)知的“熱點(diǎn)突變”，也就是我們已知的、特定位點(diǎn)的變化；如果是未知的新突變，就無(wú)法發(fā)現(xiàn)，只能依靠二代測(cè)序（NGS）。

當(dāng)然，二代測(cè)序的缺點(diǎn)是時(shí)間相對(duì)更長(zhǎng)，大概需要一周左右（比過(guò)去快了許多，從兩周縮短到一周）。但它的優(yōu)勢(shì)也非常明顯：檢測(cè)深度更高，可以發(fā)現(xiàn)一些豐度較低的突變，也能更細(xì)致地區(qū)分同一基因不同類型的突變。

比如 EGFR 19外顯子缺失，有些僅是缺失，有些則是缺失并伴隨插入，這些細(xì)微差異會(huì)影響藥物反應(yīng)。

再比如 HER2，它的突變位點(diǎn)非常多，不同位點(diǎn)對(duì)相應(yīng)靶向藥物的敏感性也不一樣。如果只用一代測(cè)序，就很難分得這么細(xì)。像 ALK 融合、ROS1 融合這類重排，更是兩個(gè)基因拼在一起，但融合的伙伴基因不同也影響療效。一代方法往往難以識(shí)別這些差異，因此二代測(cè)序能更全面、精準(zhǔn)地呈現(xiàn)腫瘤分子圖譜，這就是它的重要優(yōu)勢(shì)。

所以我會(huì)建議：尤其是耐藥后的患者，更推薦做二代測(cè)序。因?yàn)橐恍┖币?jiàn)突變，一代測(cè)序確實(shí)覆蓋不了。

另外，患者群體中有個(gè)普遍顧慮：是不是只測(cè)“有藥可用”的那幾個(gè)靶點(diǎn)就夠了？中 panel、大 panel 還有必要嗎？

確實(shí)，中 panel 和大 panel 的費(fèi)用差別不小。很多患者覺(jué)得治療花錢可以理解，但在檢測(cè)上花這么多錢會(huì)覺(jué)得“不值”。但其實(shí)，更全面的檢測(cè)有時(shí)能為治療帶來(lái)新的機(jī)會(huì)——這是它真正的價(jià)值所在。

菠蘿：如果一個(gè)患者同時(shí)存在不同的突變，但又不是一代測(cè)序都正好能覆蓋的情況，那就只能靠二代測(cè)序的panel才能識(shí)別出來(lái)，對(duì)嗎？

胡潔教授：現(xiàn)在確實(shí)會(huì)遇到多原發(fā)肺癌或顯著的腫瘤異質(zhì)性，單靠病理類型有時(shí)難區(qū)分。所以從分子層面來(lái)分析非常重要。腫瘤的本質(zhì)就是基因?qū)用娴淖兓?/p>

我們也發(fā)表過(guò)一篇相關(guān)論文：通過(guò)結(jié)合病理學(xué)表現(xiàn)和二代測(cè)序，可以顯著提升多原發(fā)肺癌的診斷準(zhǔn)確性。

舉個(gè)真實(shí)的例子：有個(gè)患者雙肺都有結(jié)節(jié)，同時(shí)一側(cè)淋巴結(jié)腫大，看上去像肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。初始治療后，一側(cè)腫瘤完全縮小，另一側(cè)卻明顯增大。影像上我當(dāng)時(shí)就懷疑它不是單一腫瘤的轉(zhuǎn)移。

他最開(kāi)始只對(duì)其中一個(gè)病灶做了二代測(cè)序，另一側(cè)只做了免疫組化。后來(lái)我們回顧性地對(duì)兩個(gè)病灶都做了二代測(cè)序。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩個(gè)病灶雖然都有 SMARCA4 缺失，看似一樣，但突變位點(diǎn)不同，同時(shí)伴隨突變也不一樣：一個(gè)伴有 HER2 擴(kuò)增、另一個(gè)沒(méi)有，因此它們其實(shí)是兩種不同的肺癌。

我們?yōu)榇俗隽巳?MDT 討論，最終判斷，一側(cè)是早期、另一側(cè)是早期并伴N1，患者因此獲得了根治性治療的機(jī)會(huì)。

菠蘿：所以本質(zhì)上他是同時(shí)得了兩種不同類型的肺癌，只是形態(tài)等方面有相似之處。

胡潔教授：對(duì)，非常罕見(jiàn)。二代測(cè)序能從分子層面給出更精準(zhǔn)的診斷，這是它的重要意義。還有一點(diǎn)：一般情況下，二代測(cè)序主要在初診時(shí)做一次，如果條件允許，在耐藥后再做一次；如果初始就沒(méi)有驅(qū)動(dòng)基因突變，目前證據(jù)還不足以支持耐藥后再做一次基因檢測(cè)。

從花費(fèi)上看，初次二代測(cè)序的費(fèi)用，大概就相當(dāng)于一到兩個(gè)月靶向藥的價(jià)格；而某些罕見(jiàn)突變對(duì)應(yīng)的藥物，一個(gè)月費(fèi)用可能遠(yuǎn)高于基因檢測(cè)本身。

但如果初始信息更全面，耐藥后我們就有更準(zhǔn)確的參考基礎(chǔ)，從而做出更合理的治療決策。舉例來(lái)說(shuō)：EGFR 突變?nèi)绻?MET 擴(kuò)增，初始方案可能會(huì)考慮聯(lián)合治療；如果同時(shí)伴 TP53 突變，單藥或聯(lián)合方案選擇會(huì)不同。這些都不是一代測(cè)序能完全覆蓋的。

菠蘿：在肺癌里，如果發(fā)現(xiàn)HER2擴(kuò)增或突變，現(xiàn)在是怎么治療的?

胡潔教授：HER2 其實(shí)是這幾年才真正有藥可用的。以前基本無(wú)藥可用，所以按照現(xiàn)行指南，對(duì)于未接受過(guò)任何治療的 HER2 陽(yáng)性晚期肺癌患者，一線治療仍然是：化療+ 免疫或化療 + 抗血管藥，也就是說(shuō)，一線還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

主要原因在于，雖然現(xiàn)在已有 HER2 靶向抑制劑，但它們用于一線治療的數(shù)據(jù)仍在臨床研究中，未正式公布。所以我們還在等。

不過(guò)已經(jīng)明確的是，一旦化療失敗或者化療耐藥，二線治療方面HER2靶向抑制劑的效果已經(jīng)明顯優(yōu)于化療。

所以對(duì)于該靶點(diǎn)，現(xiàn)在精準(zhǔn)治療主要集中在二線。但一線時(shí)我們?nèi)匀唤ㄗh進(jìn)行HER2 檢測(cè)。HER2 的改變主要分三類：基因突變（位點(diǎn)較多）、HER2 蛋白過(guò)表達(dá)（膜蛋白表達(dá)量升高）、HER2 擴(kuò)增（數(shù)量增加、序列不變）。

目前有明確證據(jù)并可靶向的是HER2 突變和HER2過(guò)表達(dá)，也已經(jīng)有HER2 抑制劑可用。擴(kuò)增目前有早期療效數(shù)據(jù)，但尚未獲批，還在等待進(jìn)一步結(jié)果。

菠蘿：HER2突變占肺癌比例多大？

胡潔教授：大約 5%。而且突變、過(guò)表達(dá)、擴(kuò)增三者重疊比例很低，基本是各自獨(dú)立人群。雖然罕見(jiàn)，但放眼全球，肺癌基數(shù)大，所以各類別的絕對(duì)患者人數(shù)依然不少。

每個(gè)患者生命都值得精準(zhǔn)治療，所以罕見(jiàn)靶點(diǎn)成藥依然意義重大。

金萍：我們也有專門的 HER2 患者群。但過(guò)去真的很難治，我們有年輕患者做化療+ 免疫新輔助，結(jié)果過(guò)程中出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，沒(méi)有靶向藥，只能轉(zhuǎn)成晚期，最終去世。

還有一位生存 6 年的患者，我對(duì)他印象特別深刻，他就說(shuō)了一句話：“6年，我用了 18 種藥，凡是跟 HER2 沾邊的我都試。哪怕有藥能讓我穩(wěn)定一年，我都覺(jué)得值得。”所以過(guò)去選擇真的很有限。

菠蘿：那能不能靶向藥+ ADC一起用？火力全開(kāi)？

胡潔教授：對(duì)于聯(lián)合治療，我們希望是能提升療效，但不要增加毒性，或者增加的在可接受范圍之內(nèi)，因?yàn)槁?lián)合治療以后面臨的安全性的問(wèn)題。所以我們是希望療效跟安全性達(dá)到一個(gè)平衡，尤其 ADC+TKI 聯(lián)合，大家很關(guān)注，但目前還沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)支持。

菠蘿：對(duì)于藥物，我印象最深的就是格列衛(wèi)——《我不是藥神》里被罵得最慘的藥廠生產(chǎn)的藥。電影里似乎所有人都是好人，只有藥廠是壞人，這讓我們很無(wú)奈。藥廠開(kāi)發(fā)出新藥，結(jié)果別人質(zhì)問(wèn)“你怎么能賺錢？”

胡潔教授：但實(shí)際上，研發(fā)一個(gè)新藥要花非常多時(shí)間：從海量分子中篩選，做大量臨床前研究，再進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究。每個(gè)臨床方案都必須科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，以患者利益至上，不能把患者當(dāng)小白鼠——這不符合倫理道德，也是法律不允許的。所以每一項(xiàng)科學(xué)研究都必須客觀、嚴(yán)謹(jǐn)。

菠蘿：以前我們?cè)谒帍S做過(guò)調(diào)研：那么多科學(xué)家，有多少人工作一輩子能做出一個(gè)藥來(lái)？

比例非常低。所以任何藥物上市，我都非常開(kāi)心。

回到HER2的話題：如果聯(lián)合用藥效果不好，現(xiàn)在新的TKI或ADC都是單藥使用嗎？

胡潔教授：目前在二線適應(yīng)癥上是單藥治療。治療的數(shù)據(jù)方面，目前總生存數(shù)據(jù)尚未公布，但TKI 類藥物初步公布的總生存期已超過(guò) 12 個(gè)月（從二線治療開(kāi)始算）。這在二線治療中算是不錯(cuò)的數(shù)據(jù)。同時(shí)新藥的優(yōu)勢(shì)在于方便、副作用輕。

TKI 類藥物最大的優(yōu)點(diǎn)是副作用輕，基本可以維持正常生活。最常見(jiàn)的是皮疹、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高等肝功能損害，且大部分副作用是 1～2 級(jí)，較輕，容易管理，早發(fā)現(xiàn)早處理即可緩解。

但任何藥物治療都是需要監(jiān)測(cè)的。一般建議剛開(kāi)始用藥時(shí)，一個(gè)月內(nèi)做一次血液檢查，評(píng)估肝腎功能。穩(wěn)定后可適當(dāng)拉長(zhǎng)間隔，但初始治療還是要密切監(jiān)測(cè)。

菠蘿：另外，肺癌常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。ADC和TKI在這方面的療效有區(qū)別嗎？

胡潔教授：目前數(shù)據(jù)量還比較小，但兩者都對(duì)腦轉(zhuǎn)移顯示了一定療效。TKI是小分子，入腦效果在總體人群中不差。

所以兩者都有一定效果，具體要看情況。從藥物研發(fā)角度看，TKI入腦并不容易——血腦屏障本來(lái)就是防止小分子進(jìn)入的。我們經(jīng)常到研發(fā)后期才能確認(rèn)藥物能否入腦。

現(xiàn)在有些小分子通過(guò)在主環(huán)上加氟原子等基團(tuán)，來(lái)增加脂溶性和入腦能力。這對(duì)肺癌藥物尤其重要，因?yàn)榛颊呱嫫谘娱L(zhǎng)后，腦轉(zhuǎn)移概率會(huì)升高。能做出入腦的 TKI 非常不容易。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，有時(shí)需要聯(lián)合治療，比如藥物加局部放療甚至手術(shù)。

菠蘿：我特別想問(wèn)一個(gè)靈魂問(wèn)題：現(xiàn)在大家都講根據(jù)指南治療，到您這種級(jí)別的專家，還看指南嗎？還是跟著指南走？

胡潔教授：指南必須要看。指南是原則，是根據(jù)大型臨床研究形成的共識(shí)性建議。但科學(xué)是不斷發(fā)展進(jìn)步的，新藥從研究數(shù)據(jù)公布到國(guó)家批準(zhǔn)、到上市、到醫(yī)保，中間周期長(zhǎng)。那這期間醫(yī)生怎么給患者提供新的治療機(jī)會(huì)？患者要不要爭(zhēng)取超適應(yīng)癥用藥？剛才金萍提到的患者就是超適應(yīng)癥用藥。個(gè)人覺(jué)得醫(yī)生有責(zé)任告知患者最新的療法，尤其是國(guó)內(nèi)外獲批存在時(shí)間差的時(shí)候。比如這次 HER2 TKI 中美獲批只差17天，這已經(jīng)很快了。

所以在這種情況下，那我們得告訴患者，目前有這樣一個(gè)新的治療方法可以選擇，但是國(guó)內(nèi)還沒(méi)批準(zhǔn)，比如說(shuō)它可能已經(jīng)批準(zhǔn)在乳腺癌上使用了，而且進(jìn)醫(yī)保了。但是肺癌上還沒(méi)有獲批，但是也有一些證據(jù)支持了，告訴患者現(xiàn)有的選擇，由患者根據(jù)自身情況和經(jīng)濟(jì)條件決定。

金萍：這也是我們這幾年在患者群中一直在溝通的。超適應(yīng)癥用藥在肺癌患者中并不少見(jiàn)，但之前發(fā)生患者起訴醫(yī)生的事件后，很多醫(yī)院明確禁止超適應(yīng)癥用藥，醫(yī)生也變得非常謹(jǐn)慎。我們一直在向患者傳遞：醫(yī)生是與患者并肩同行的，也在承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。超指南用藥必須在充分溝通、患者知情同意后進(jìn)行。

我們最早做這個(gè)平臺(tái)的時(shí)候，我們就一直特別關(guān)注前沿藥物，我們那時(shí)候就看到某個(gè)藥物在國(guó)外已經(jīng)上市了，我們中國(guó)的患者只能眼巴巴的看著，或者說(shuō)花巨額費(fèi)用從海外購(gòu)買，我們就特別期盼。所以這次宗艾替尼國(guó)內(nèi)幾乎同步上市，患者群一片歡呼。消息發(fā)布不到五分鐘，就傳遍了所有群，所以大家就真的是特別期盼這樣的藥物上市。

作為一個(gè)患者家屬，尤其是陪著這個(gè)平臺(tái)走了十幾年，我們真的是感受到國(guó)家的力度。其實(shí)當(dāng)時(shí)看《我不是藥神》的時(shí)候，我們都特別心酸，因?yàn)檫@就是患者群里每一個(gè)人的生活的日常，但現(xiàn)在國(guó)家的醫(yī)保支持力度越來(lái)越強(qiáng)了，讓更多的藥物變得更加可及，甚至有一些靶向藥一上市就進(jìn)入了醫(yī)保，對(duì)于我們患者來(lái)說(shuō)真的是完全不一樣的概念，不用再去砸鍋賣鐵買藥吃，或者說(shuō)放棄治療，心理壓力小了很多。

胡潔教授：我有個(gè)患者，在國(guó)外診斷出 EGFR 突變肺癌，當(dāng)時(shí)用上了靶向藥，效果很好，他覺(jué)得國(guó)外醫(yī)療條件真好，有這么好的藥能夠讓他的病突然就好了。結(jié)果后來(lái)他回上海生活，來(lái)我門診開(kāi)藥，發(fā)現(xiàn)一模一樣的藥居然在國(guó)內(nèi)這么便宜！甚至是指數(shù)級(jí)的差別！

現(xiàn)在對(duì)于一些原研進(jìn)口藥，其實(shí)國(guó)內(nèi)是有慈善贈(zèng)藥政策的，大家可以到各個(gè)基金會(huì)的網(wǎng)站上去查詢一下。這個(gè)政策也是希望能夠惠及到正在使用藥物，而且治療有效的這部分患者。

另外，中國(guó)同類藥物往往有好幾個(gè)可選，患者不耐受可以換藥。更幸福的是，現(xiàn)在中國(guó)一些原研藥國(guó)外還沒(méi)有，也有國(guó)外患者來(lái)中國(guó)求醫(yī)。中國(guó)的原研藥正在走向世界。

金萍：在中國(guó)，我覺(jué)得很多抗癌藥真的已經(jīng)是白菜價(jià)了。所有患者，但凡你想用免疫藥都能用得起。

菠蘿：剛才提到的HER2抑制劑宗艾替尼上市確實(shí)很重要。除了這個(gè)，目前還有哪些罕見(jiàn)靶點(diǎn)的新藥呢？

胡潔教授：罕見(jiàn)靶點(diǎn)現(xiàn)在也有不少進(jìn)展，比如RET、ROS1 已經(jīng)有二代藥物，國(guó)內(nèi)也有多款研發(fā)；RET 融合突變、KRAS G12C 都有了好幾個(gè)藥物；還有恩曲替尼等。

現(xiàn)在隨著選擇增多，有突變卻沒(méi)藥的患者比例正在逐漸降低。這也呼應(yīng)了前面說(shuō)的為什么要做二代測(cè)序。如果一開(kāi)始只用一代測(cè)序，尤其是女性腺癌患者如果沒(méi)有檢出常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)突變，我們強(qiáng)烈建議用二代測(cè)序再查一下少見(jiàn)突變。另外我想強(qiáng)調(diào)，雖然我們討論了很多治療晚期肺癌的新藥，現(xiàn)在輔助、新輔助等圍手術(shù)期治療也讓早期患者療效提高，但疾病重在預(yù)防，還是要早發(fā)現(xiàn)。當(dāng)然不是所有肺結(jié)節(jié)都是癌，但如果有家族史、高危因素，還是建議定期體檢。

菠蘿：金老師，你們?cè)谧隹破盏臅r(shí)候，除了這些藥物以外，還有哪些東西你們做得比較多？

金萍：我們圍繞患者整個(gè)治療過(guò)程提供支持。比如確診前或剛確診時(shí)，我們做過(guò)“高效就診攻略”；確診后會(huì)講解病情、基因檢測(cè)相關(guān)知識(shí)；治療中會(huì)涉及疾病管理、康復(fù)運(yùn)動(dòng)；整個(gè)過(guò)程患者和家屬心理變化很大，所以我們也有心理群、訓(xùn)練營(yíng)，邀請(qǐng)長(zhǎng)生存患者分享，給予信心。這些我們都在做。

胡潔教授：我們醫(yī)生也希望多做科普，尤其在腫瘤治療方面，我們其實(shí)希望跟患者一條心，所以對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，如果他能掌握一些基礎(chǔ)知識(shí)，對(duì)于治療過(guò)程中的溝通是非常有幫助的。

我覺(jué)得還有一點(diǎn)科普挺值得說(shuō)的，就是不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。

比如用免疫治療的患者，如果乏力，可能覺(jué)得是癌癥本身導(dǎo)致，也可能是情緒帶來(lái)的軀體反應(yīng)，但其實(shí)也可能是免疫相關(guān)不良反應(yīng)，所以怎么客觀理性地監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)很重要。因?yàn)榛颊叽蟛糠謺r(shí)間在家，所以他的生活習(xí)慣、飲食起居對(duì)他治療效果的影響我們不太了解，所以我們希望患者能多掌握一些信息，在居家期間做好自我管理。

另外，我之前為了做科普，讓年輕醫(yī)生去問(wèn)患者“最想知道什么”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)很多我認(rèn)為是常識(shí)的問(wèn)題，患者其實(shí)并不知道。這提醒我們，做科普應(yīng)該多從患者角度出發(fā)，增加他們真正關(guān)心的內(nèi)容。

菠蘿：我覺(jué)得這個(gè)就是金老師他們做的事，特別有意義。

金萍：今年我們開(kāi)始做系列科普，而不是單次活動(dòng)，就是希望給患者灌輸系統(tǒng)概念，不僅包括用藥，還有副作用管理。我們會(huì)從患者群收集他們遇到的實(shí)際癥狀，告訴他們什么情況必須立即就醫(yī)，什么情況可以居家觀察。比如有些藥物導(dǎo)致腹瀉，我們會(huì)教患者做好日常記錄，比如一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了多少次這種情況，最近一次一天腹瀉了幾次，在這個(gè)腹瀉狀況中我又用了什么樣的藥等等，就醫(yī)時(shí)有這樣的記錄給到醫(yī)生，醫(yī)生一分鐘就能掌握一個(gè)月的情況。

我們也在沉淀一些文字材料，比如制作《HER2患者應(yīng)知應(yīng)會(huì)手冊(cè)》，內(nèi)容都來(lái)自與醫(yī)生團(tuán)隊(duì)的系列科普，既專業(yè)又實(shí)用。

胡潔教授：有沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)管理和心理調(diào)適方面的內(nèi)容？

金萍：有。我們專門有營(yíng)養(yǎng)群，群里有一位營(yíng)養(yǎng)師，這位營(yíng)養(yǎng)師之前還是三甲醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)生，所以除了營(yíng)養(yǎng)方面的指導(dǎo)外，她還會(huì)幫患者分析血常規(guī)、生化等指標(biāo)，給出初步建議，比如她會(huì)告訴哪些情況你必須去就醫(yī)，哪些情況可能要考慮打升白針等等。心理方面我們也有相關(guān)支持和活動(dòng)。

菠蘿：胡醫(yī)生，在您理想中，以患者為中心的醫(yī)療應(yīng)該是什么樣子？

胡潔教授：就是我們現(xiàn)在正在做的肺癌多學(xué)科診療（MDT）模式，肺癌的治療一定是多學(xué)科協(xié)同的。最早在80年代，我們就有了胸外科、呼吸科、放射科的三科門診，那時(shí)候的三科門診是看胸部疾病，就不僅僅是肺癌，但是還是肺癌為多數(shù)，我畢業(yè)了進(jìn)入醫(yī)院以后，就是作為住院醫(yī)生在這個(gè)門診學(xué)習(xí)和成長(zhǎng)，再后面就是我們開(kāi)始把肺癌這一塊單獨(dú)拎出來(lái)了。2001年成立了肺癌專病的三科會(huì)診。2010年后，MDT團(tuán)隊(duì)擴(kuò)大到病理科、核醫(yī)學(xué)科等，覆蓋肺癌全程。但那時(shí)理念上還是以疾病為中心，只討論肺癌這個(gè)病。

現(xiàn)在，在上海老年醫(yī)學(xué)中心，我們從2023年底開(kāi)始運(yùn)行以患者為中心的肺癌MDT門診。老年患者合并癥多，用藥復(fù)雜，只聚焦肺癌往往不夠。所以我們固定團(tuán)隊(duì)包括了營(yíng)養(yǎng)科、心理科、藥學(xué)科等，再根據(jù)患者具體病情（比如合并心梗、在用抗凝藥等）按需納入相關(guān)專家，進(jìn)行線上線下結(jié)合的會(huì)診。我理想的狀態(tài)是，未來(lái)5到10年，能通過(guò)人工智能整合患者多維度數(shù)據(jù)，建立診療決策模型，輔助醫(yī)生進(jìn)行更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療，并推廣到基層醫(yī)院。

金萍：剛剛胡老師在講的時(shí)候，我腦子里就出現(xiàn)了一個(gè)畫面——我們的患者站在中間，醫(yī)生、護(hù)士、各科專家、康復(fù)師、營(yíng)養(yǎng)師、患者組織環(huán)繞周圍，以往患者是單打獨(dú)斗，東奔西跑到處去找科室。而現(xiàn)在在這個(gè)體系里，各方都在患者身邊，主動(dòng)提供支持，我們患者只要站在中間就可以了，這真的也是我心中所想的一個(gè)以患者為中心的畫面。

但我也感覺(jué)目前國(guó)內(nèi)大部分地區(qū)還很難做到，患者更多處于被動(dòng)接受方案的位置。我心中的以患者為中心，至少能做到醫(yī)患共同決策，患者能充分了解方案的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，也能準(zhǔn)確表達(dá)自己的訴求，因?yàn)槊恳粋€(gè)患者他可能在經(jīng)濟(jì)、生存獲益角度都會(huì)有自己的考慮，只有在充分溝通的前提下，得出的方案才真正個(gè)體化。另外，現(xiàn)在很多患者在專科醫(yī)院就診，遇到免疫性肺炎等副作用時(shí)，還得自己跑去綜合醫(yī)院找呼吸科，非常奔波。希望未來(lái)MDT能更普及，主治醫(yī)生能直接幫助鏈接相關(guān)科室。

菠蘿：謝謝兩位老師，最后請(qǐng)每位老師對(duì)肺癌患者和家屬說(shuō)一句祝福的話吧。

胡潔教授：醫(yī)生、患者還有患者家屬，其實(shí)我們是一直在一起的，相互扶持。感謝患者和家屬給予我們的信任，這份信任是我們不斷攻克癌癥難題的內(nèi)驅(qū)力。我們永遠(yuǎn)在路上，并肩戰(zhàn)斗。

金萍：我也想跟患者朋友們說(shuō)，你們不是在獨(dú)自戰(zhàn)斗，無(wú)論是醫(yī)生還是我們患者組織或者說(shuō)社會(huì)各界，都在陪伴你們往前走。

*本文旨在科普癌癥治療背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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