上海
阿爾茨海默病（AD）是全球老齡化社會面臨的重大健康挑戰。近年來，雖然抗淀粉樣蛋白抗體等療法相繼獲批，但其療效和安全性仍存在局限，這促使科學界不斷探尋更有效的AD干預策略。
隨著疾病機制研究的深入，小膠質細胞作為腦內常駐免疫細胞，被認為是參與AD發生發展的關鍵角色。值得注意的是，遺傳學研究顯示，多個AD風險基因的功能最終均指向小膠質細胞，進一步凸顯其在AD病理過程中的關鍵地位。
圖片來源：123RF
在諸多AD相關基因中，
PILRA格外引人關注。PILRA是一種主要在小膠質細胞、單核細胞及中性粒細胞等髓系細胞表面表達的免疫球蛋白受體，其通過免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）傳遞信號。既往研究提示PILRAG78R基因變異具有保護作用，可顯著降低ApoE4攜帶者的AD發病風險，并在健康百歲老人群體中大量出現。然而，該變異具體通過何種機制發揮保護作用，迄今仍未闡明。
近期，一項發表于《科學-轉化醫學》（
Science Translational Medicine） 的研究為揭示這一機制提供了重要線索。來自加州大學爾灣分校與Denali Therapeutics的研究團隊，利用人誘導多能干細胞來源的小膠質細胞（iMG）以及AD小鼠模型，系統研究了PILRA的生物學功能及其在AD病理中的作用。
研究人員首先在iMG中敲除PILRA，發現這一操作能夠逆轉由ApoE4引發的免疫代謝缺陷。缺失
PILRA的小膠質細胞表現出更為健康的代謝狀態，包括更強的脂質儲存能力、優化的線粒體生物能量學以及更高的抗氧化活性，從而更有效地抵御脂毒性壓力。
除代謝改善外，
PILRA敲除還顯著增強了小膠質細胞的功能：這些細胞的趨化能力明顯提升，同時炎癥反應顯著減輕，整體呈現出更有利于維持腦內穩態的表型。機制上，研究進一步發現PPAR與STAT1/3信號通路參與了PILRA依賴性小膠質細胞功能調控，為理解PILRA信號提供了更具體的機制基礎。
不僅如此，上述細胞層面的改變在動物模型中也得到了驗證。當研究者將PILRA敲除的人源小膠質細胞移植至AD小鼠后，小鼠腦內的淀粉樣蛋白病理明顯減輕，突觸標志物的水平也有所恢復。這表明，調控小膠質細胞中的PILRA通路不僅能改善細胞狀態，還可能直接影響AD的核心病理進程。研究團隊還開發出了一種能高親和力阻斷PILRA與配體結合的抗體，該抗體在iMG中成功重現了PILRA敲除后的關鍵表型，進一步支持了PILRA作為藥物治療靶點的潛力。
綜上所述，該研究不僅揭示了
PILRA變異如何降低
ApoE4攜帶者的AD風險的潛在機制，也為未來的AD治療策略提供了新方向。在現有以淀粉樣蛋白為靶點的藥物體系之外，通過調節小膠質細胞功能、尤其是針對PILRA通路進行干預，有望為阿爾茨海默病的治療開辟新的途徑。
參考資料：
[1] Tanya N. Weerakkody et al. ,Loss of PILRA promotes microglial immunometabolism to reduce amyloid pathology in cell and mouse models of Alzheimer’s disease.Sci. Transl.
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