PD-1/VEGF雙抗+ADC成為標配？

一場關乎下一代腫瘤治療格局的競爭，正在繼續升溫。

最新的入局者，是科倫博泰與Crescent。12月4日，雙方達成一項獨特的互換授權合作，互相引進對方的核心管線資產，共同躋身PD-1/VEGF+ADC研發陣營。

科倫博泰與Crescent的聯手，可以說是中小玩家對巨頭游戲的快速跟進。BioNTech/BMS、三生制藥/輝瑞等核心玩家，正在這一賽道上展開布局與角逐，從它們的臨床開發策略中不難發現，PD-1 (L1)/VEGF雙抗與ADC的聯用，正從“探索”升級為“標配”。

而就在幾個月前，全球藥企還在圍獵PD-(L) 1/VEGF雙抗，推動這類資產價格不斷走高。隨著PD-(L) 1/VEGF雙抗加速迭代單抗趨勢得到確認，MNC買來資產之后紛紛發力，如今的“戰場”已轉向下一代IO+ADC的較量。

單藥時代拼速度，聯合時代既拼速度，更拼協同。一切都還剛剛開始。

/ 01 /科倫博泰、Crescent各取所需

科倫博泰與Crescent的合作，堪稱一場 “各取所需” 的精準布局。從交易核心內容來看，雙方圍繞兩款關鍵候選藥物展開權益互換，既填補了各自管線的短板，又為后續聯合療法的開發埋下伏筆。

根據合作條款，科倫博泰將其靶向整合素6（ITGB6）的ADC SKB105海外權益（美國、歐洲及大中華地區以外市場）授權給Crescent，而Crescent則將其PD-1/VEGF雙抗 CR-001的大中華區權益獨家授予科倫博泰。

科倫博泰將獲得8000萬美元首付款，最高12.5億美元的里程碑付款及銷售分成；相應地，科倫博泰需向Crescent支付2000萬美元首付款，最高3000萬美元里程碑付款及銷售分成。

另外，若Crescent發生控制權變更或簽訂分許可協議，科倫博泰還能收取額外款項，雙方均有權獨立開發CR-001與各自ADC管線的聯用方案。

Crescent走的是fast follow路線，核心項目CR-001與AK112具有“相同的設計”，但在PD-1(L1)/VEGF與ADC聯用加速的當下，只有一個PD-1(L1)/VEGF雙抗遠遠不夠。

引入SKB105后，Crescent不僅獲得了一款差異化ADC資產，SKB105采用專有 Kthiol 不可逆偶聯技術，結合拓撲異構酶Ⅰ抑制劑載荷，在臨床前研究中展現出良好的療效、安全性及藥代動力學特征，且ITGB6在多種實體瘤中高表達而在正常組織中低表達，能降低系統毒性與脫靶風險；拿到ADC后，也為其后續聯用療法鋪路。按照Crescent的規劃，SKB105與CR-001將先分別開展單藥I/II期臨床試驗，2027年上半年再推進聯合用藥研究。

對科倫博泰來說，此次“反向” 引進CR-001的意義同樣重大。

此前，科倫博泰已憑借多款 ADC資產與默沙東等MNC建立合作，但其腫瘤管線中缺乏PD-1/VEGF雙抗這一關鍵免疫療法資產。CR-001的加入，不僅填補了這一空白，更能與其現有ADC管線形成協同，進一步挖掘ADC資產的臨床價值，卡位下一代IO+ADC的浪潮。

/ 02 /PD-1/VEGF+ADC成標配

科倫博泰、Crescent入局之前，PD-1/VEGF+ADC已經成為了PD-1/VEGF雙抗賽道核心玩家的核心策略。

最早提出這個策略的是BioNTech，其“Establish、Expand、Elevate”三步走開發策略，其中“Elevate”正瞄準下一代聯合療法，推進BNT327與HER2、B7-H3、Trop2等靶點ADC的聯用。

如今，BNT327聯合HER2 ADC（BNT323/DB-1303）、B7-H3 ADC（BNT324/DB-1311）、Trop2 ADC（BNT325/DB-1305）以及新型免疫靶點藥物（如PVRIG抑制劑BNT3213）的1/2期臨床試驗，覆蓋乳腺癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤等多個適應癥，都已經開始患者入組工作。

康方生物作為PD-1/VEGF雙抗領域的先行者，也已布局了ADC聯用臨床。今年8月份，AK112啟動了首個聯合ADC臨床，聯合宜聯生物B7H3 ADC藥物YL201，針對實體瘤患者展開 I/II 期試驗。而更早前，宜聯生物的HER3 ADC藥物已經啟動了和BioNtech的PD-L1/VEGF雙抗聯合療法臨床。

輝瑞則在與三生制藥交易后，迅速發力，也放出了三步走的口號“Displace，Establish，Expand”。其中“Establish”正是計劃在不同治療線來探索PF-08634404與ADC的聯用，進而建立新一代“去化療化”方案。

11月12日，其已經在clinical trials網站上，登記了一項4404聯合整合素6 ADC藥物Sigvotatug Vedotin的一項1/2期臨床試驗NCT07227298，預計2025年11月啟動。這是4404首次啟動的聯合ADC臨床。

輝瑞曾公開表示不會follow AK112的肺癌臨床開發，將會以聯合ADC等差異化方式打造競爭力。并且，由于入局最晚，輝瑞的開發策略首要強調了“速度（Speed）”，依托強大的全球開發能力追趕進度。

耐人尋味的是，年初輝瑞曾與康方生物的合作伙伴Summit達成聯合用藥協議，探索AK112與其ADC藥物的協同潛力。然而短短數月后，輝瑞卻以兩倍于康方交易的首付款重金押注三生制藥。

不難看出，PD-1/VEGF+ADC已從一個概念，快速轉變為核心玩家的必爭之地，成為行業公認的研發標配。

/ 03 /爭奪下一代制高點

輝瑞、BMS等MNC與科倫博泰、Crescent等biotech的加速入局，本質上是全球藥企對下一代IO聯合療法制高點的爭奪。正如BioNTech所言，希望借助聯合療法來超越“增量效應”。

于是我們看到，大藥企有錢有資源有經驗，可以一口氣開數個甚至十數個大三期，而且還是多適應癥、多治療線、多聯合方案，同步探索。尤其是隨著PD-1+ADC的療效被反復驗證后，PD-1/VEGF雙抗的聯用正迅速鋪開。

BioNTech一口氣推進BNT327與3款ADC的聯用臨床，覆蓋多個適應癥；輝瑞下一步計劃是在2026年底前啟動10個新適應癥及10項以上新型聯用方案研究。這種 “飽和式” 布局，不僅是為了搶占市場先機，更是為了在技術快速迭代的浪潮中，避免因單一適應癥或聯用方案失敗而錯失全局。

這也意味著，下一代腫瘤競賽被拉到了一個全新高度。

除了前文提到的這些，目前腫瘤領域還有一個趨勢那就是，下一代IO+下一代ADC的聯用。康方生物則將之定義為“IO+ADC”2.0。

7月份，在首款雙抗ADC完成首例給藥后，康方生物將腫瘤的治療分為了IO+化療、IO+ADC、IO 2.0+ADC和“IO+ADC”2.0四個階段。所謂“IO+ADC”2.0，是將PD-1抗體迭代為PD-1相關雙抗，將單抗ADC迭代成為雙抗ADC或雙毒素ADC。

這一策略，相比IO 2.0+ADC更進一步。然而，由于更為早期，后續聯用成效更是有待時間驗證。

而從康方生物牽手宜聯生物，科倫博泰與Crescent合作，也不難看出，下一代聯用療法的競爭，不僅是單一資產的比拼，更是管線完整性與協同開發能力的綜合較量。腫瘤領域的技術迭代本就迅猛，競爭思路與格局也在持續升級。這自然也對所有參與者，提出了更高的要求。

當然，盡管PD-1/VEGF雙抗+ADC勢頭正猛，但要得到驗證所面臨的現實挑戰不容忽視。一方面，臨床進度處于I、II期階段，距離III期還有很長的時間；另一方面，聯用療法的安全性與協同效應也需持續驗證，外部ADC /雙抗的療效能否達到預期，與自有資產的匹配度如何？這些問題，都需要通過更多臨床數據來解答。

唯一確定的是，這將是一場越來越精彩、激烈的全球競賽。