《跟著審評報告學藥物毒理》系列：ADC新藥-Emrelis

前言

Emrelis是2025年5月美國FDA批準作為腫瘤過度表達c-Met的復發或難治性非鱗狀非小細胞肺癌患者NSCLC的二線或后續治療，成為第一個專門批準用于該患者群體的藥物。

它也是一款經典的ADC藥物，由人源化免疫球蛋白 G1 kappa（IgG1κ）單克隆抗體telisotuzumab與小分子微管破壞劑單甲基澳瑞他汀 E（MMAE）通過蛋白酶可切割的纈氨酸-瓜氨酸（vc）連接體偶聯而成。，以特異性和高親和力結合靶向表達c-Met的腫瘤細胞。

c-Met是一種受體酪氨酸激酶，包括NSCLC在內的多種腫瘤中過度表達，并與不良預后相關。

安全藥理學研究

未進行獨立的安全性藥理學研究。在關鍵的 GLP猴毒性研究中評估了心電圖和臨床觀察結果。未觀察到對安全性藥理學相關終點或重要器官有顯著影響。

載荷MMAE的安全藥理學研究既往在brentuximab vedotin（Adcetris）和tisotumab vedotin（Tivdak）注冊資料中進行了綜述（最高劑量的 MMAE（100 μM）僅引起有限的hERG電流抑制（<50%）。因此，無法計算半抑制濃度，估計其>100 μM ，表明該機制在人體中引發QT間期延長的風險較低）。

ADME/PK

在食蟹猴靜脈推注給藥后，Emrelis的藥代動力學（PK）特征表明靶向介導藥物處置（TMD）會影響清除率。血清清除率（CL）在3-12 mg/kg劑量范圍內從0.76 mL/（hr?kg）降至0.44 mL/（hr?kg），表觀消除半衰期從1.9天延長至4.1天。

ADC與TAb的藥代動力學（PK）特征表現為表觀靶向介導的處置，其AUC隨劑量增加呈非比例性增長，表觀半衰期亦隨劑量升高而延長。TAb的總體濃度略高于ADC（14-61%）。在13周的研究中，僅在選擇性接受3 mg/kg劑量的動物中檢測到未結合的 MMAE 濃度，因此無法提供足夠的數據進行PK計算。根據毒代動力學，未觀察到陽性抗藥抗體（ADA）反應的跡象；因此，未對猴樣本進行ADA分析。

分布：分布容積較低，未開展特定分布研究（如蛋白結合、組織分布）。

代謝和排泄：生物制品代謝的預期結果是降解為小肽和氨基酸。由于這些途徑通常已得到充分理解，尚未進行代謝和排泄研究。在Adcetris和Tivdak上市申請中，對 MMAE 的代謝和排泄進行了綜述。

體外藥物相互作用：生物制品代謝的預期結果是降解為小肽和氨基酸，與內源性蛋白質的代謝過程相同，不太可能受到其他共給藥藥物的影響。如brentuximab vedotin（Adcetris?）和tisotumab vedotin（Tivdak?）的上市申請中所定義， MMAE 主要由CYP3A4代謝，是P-gp底物，且是CYP3A4的直接和時間依賴性抑制劑。

非臨床毒理學試驗

一般毒性試驗

1. 食蟹猴4周靜脈給藥8周恢復期的重復給藥毒性試驗

靜脈給藥，0, 3, 6, 12 mg/kg，每三周一次，給藥2次。

結論：在≥6 mg/kg劑量下，觀察到循環中性粒細胞數量呈劑量依賴性下降（降幅達99%）。12 mg/kg劑量組出現循環網織紅細胞下降（降幅達94%）及紅細胞質量（紅細胞計數、血紅蛋白和血細胞比容降幅達40%）的不良反應。這些循環細胞群通常在給藥后7至12天內達到最低值，并于第21天（即下次給藥前）恢復。中性粒細胞計數、網織紅細胞計數及紅細胞質量的下降呈劑量依賴性且可逆，與組織學觀察到的骨髓細胞減少（可逆、輕微、非不良反應）相關（≥6 mg/kg劑量組）。在≥3 mg/kg劑量組中，觀察到子宮（子宮內膜腺體輕微至中度退化/壞死）和卵巢（顆粒細胞輕度至中度退化/壞死和/或三級卵泡數量減少）的劑量依賴性顯微鏡下異常改變，這些改變均可逆。

1. 食蟹猴13周靜脈給藥8周恢復期毒性和毒代動力學研究

靜脈給藥，0, 0.5, 1.5, 3 mg/kg ，每兩周一次，給藥7次

結論：本研究未發現藥物相關不良反應。相關的非不良臨床觀察結果包括胃腸道表現（≥0.5 mg/kg劑量組出現軟水樣和/或黏液樣糞便）以及注射部位腫脹輕微增加（≥0.5 mg/kg劑量組雄性動物和≥1.5 mg/kg劑量組雌性動物）。其他發現包括≥1.5 mg/kg劑量組出現輕度白蛋白、球蛋白及總蛋白降低，以及3 mg/kg劑量組出現極輕微的紅細胞總量減少。這些臨床觀察結果與臨床病理學發現均未發現組織學相關性。除血清蛋白變化外，所有發現均為可逆性。

1. SD大鼠靜脈給藥劑量范圍探索性毒性研究(非GLP）

靜脈給藥，0, 6, 12, 20 mg/kg; 6, 12 mg/kg，每周一次，給藥2次

結論：在所有劑量組中均觀察到睪丸出現輕度至中度生殖細胞退化及生殖細胞數量輕度至顯著減少（與重量下降相關），因此精原細胞缺失被判定為不良反應。所有劑量組均觀察到骨髓細胞數量極低至嚴重減少，與循環中性粒細胞計數（降幅達93%）、紅細胞總量（降幅達29%）及網織紅細胞計數（降幅達99%）下降相關，根據嚴重程度判定，當劑量≥12 mg/kg（DAR=3.4）和≥6 mg/kg（DAR=5.1）時被視為不良反應。

遺傳毒理學

遺傳毒理學研究通常不適用于治療性抗體。根據ICH S9：遺傳毒性研究不被認為是支持旨在治療晚期癌癥患者的治療性藥物臨床試驗的必需品。基于單克隆抗體的生物物理性質和該藥的作用模式，未按照ICH S6進行體外和體內遺傳毒理學研究。 MMAE 的遺傳毒理學特征已在brentuximab vedotin（Adcetris⑧and tisotumab vedotin（Tivdak?）的上市申請中進行了審查。

致癌性試驗

未進行致癌性研究。根據ICH S9指南，對于旨在治療晚期癌癥患者的治療藥物，無需進行致癌性研究以支持其上市。

生殖發育毒性

未進行生殖發育毒性研究。根據ICH S9，用于治療晚期癌癥患者的藥物上市不需要評估對生育力和早期胚胎發育影響。在brentuximab vedotin（Adcetris）和tisotumab vedotin（Tivdak）上市申請中，已對 MMAE（大鼠胚胎-胎兒發育毒性研究）的生殖和發育毒理學特征進行了審查。

其他毒性

• 抗原性：在重復給藥毒性研究中未評估抗藥抗體（ADA），因沒有證據證明ADA存在。

• 免疫毒性：未開展專門研究。免疫毒理學相關終點（臨床觀察、臨床病理學及組織病理學）作為重復給藥毒理學研究的一部分進行評估。

• 機制研究：未開展專門的機制研究。

參考文獻：

1. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2025/761384Orig1s000TOC.cfm
   

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1. 1.
   

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