Cell | 腎臟足細胞的“斷臂求生”！研究發現膜性腎病排毒新機制

全世界每10個人中就有1個人患有慢性腎臟疾病，腎臟中被稱為足細胞的特殊血液過濾細胞的損傷起著至關重要的作用。膜性腎?。∕N）是腎病綜合征的主要原因，循環自身抗體攻擊足細胞足突（FPs）上的蛋白質，破壞腎臟的濾過屏障。

2025年12月4日，德國漢堡大學Catherine Meyer-Schwesinger團隊在Cell在線發表題為“Autoantibody-triggered podocyte membrane budding drives autoimmune kidney disease”的研究論文，該研究表明，這些自身抗體在足細胞FP質膜上觸發抗原-自身抗體聚集體的形成。這些聚集體形成莖狀囊泡，稱為自身免疫球蛋白觸發的細胞外囊泡（AIT-EVs），釋放到尿液中。

AIT-EVs攜帶致病自身抗體、它們的靶抗原、必需FP蛋白和疾病相關應激源，這些應激源代表了清除免疫復合物（IC）和廢物的機制。然而，它們的過量釋放會導致FP消失和足細胞功能障礙。在MN患者中，尿AIT-EVs對應于腎小球尿腔聚集物。富集AIT-EVs可以檢測和監測病原性自身抗體，為自身免疫性腎臟疾病的診斷和治療提供了一種無創方法。

腎臟疾病的發病率正在增加，演變為健康危機，迫切需要采取措施來預防、識別和治療潛在的原因。腎小球損傷是慢性腎臟疾病最常見的原因之一。隨著針對基本腎小球結構的自身抗體發現的增加，自身免疫介導的腎臟疾病病因的鑒定正在穩步上升。膜性腎?。∕N）是一種腎小球足細胞的自身免疫性疾病，是腎病綜合征的最常見原因，腎病綜合征是一種重蛋白尿、水腫和高脂血癥的臨床癥狀。足細胞與腎小球內皮細胞和腎小球基底膜（GBM）一起對濾過屏障的形成至關重要。

足細胞通過其錯綜復雜的主突和足突（MP和FPs）網絡從泌尿側包裹腎小球毛細血管。FPs通過狹縫隔膜（SDs）相互連接，這是一種細胞-細胞連接點，其獨特的蛋白質網絡動態調節過濾。在MN中，循環自身抗體針對足細胞FP型-1跨膜蛋白的胞外結構域，如80%的M型磷脂酶A2受體（PLA2R1）和5%的血栓反應蛋白1型結構域7A （THSD7A）等。根據臨床觀察，自身免疫的多種原因可能驅動MN，正如最近發現的大量潛在MN自身抗原所反映的那樣。

文章模式圖（圖源自Cell）

在目前對MN的認識中，循環中的自身抗體主要是人免疫球蛋白G型4 （huIgG4）類，它們與FPs底部各自的抗原結合，最初在靠近SD的地方，通過補體依賴和獨立的機制引起疾病。隨后在濾過屏障處的自身抗體-抗原反應導致它們在上皮下間隙（足細胞FP和GBM之間的間隙）內以免疫復合物（IC）的形式在腎小球內沉積，最終導致濾過屏障改變，足細胞FP表面積損失（消退）和腎范圍蛋白尿。腎小球聚集形成和自身抗體結合下游沉積的潛在足細胞機制和臨床意義尚不清楚。討論的后遺癥，如蛋白水解抗原脫落與上皮下沉積或抗原-自身抗體內化與足細胞降解受損仍有待證實。此外，在過去的幾年中，已經發現許多蛋白質在MN患者的腎小球內積聚，具有未知的疾病意義。

該研究發現自身免疫球蛋白觸發的細胞外囊泡（AIT-EVs）的形成是足細胞質膜出芽的病理生物學標志，這是由足細胞試圖消除與FP跨膜抗原結合的致病自身抗體引起的。AIT-EVs將IC從上皮下空間去除和足細胞FP清除聯系起來，并為MN異型腎小球蛋白積累提供了統一的、保守的機制。尿AIT-EVs分析是一種非侵入性的診斷工具，可以靈敏地檢測和監測患者的腎臟自身免疫活性。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01306-6