Cell Metab丨利用數字孿生技術破解腦癌代謝

撰文 | 染色體

代謝靶向治療依賴對腫瘤真實代謝通路活性的精準評估，但臨床中代謝活性仍難以量化【1】。穩定同位素示蹤與代謝流分析（MFA）雖可追蹤營養物質在細胞內的去向，卻無法直接測定代謝通量【2】；同時，MFA通常需要穩態或多時間點的采樣，而這在體內環境中難以實現。外科手術示蹤中往往只能短時間給藥并獲得單個時間點的樣本，使傳統MFA無法用于人體腫瘤的體內代謝流測定【3】。

近日，來自美國密歇根大學的 Deepak Nagrath， Daniel R. Wahl 與 Costas A. Lyssiotis 共同在 Cell Metabolism 期刊發表題為 Digital twins for in vivo metabolic flux estimations in patients with brain cancer （用于腦癌患者體內代謝流估算的數字孿生技術）的文章。 研究團隊利用數字孿生模型（DTF），結合單細胞 13C 代謝流分析（13C-scMFA），實現膠質瘤患者體內代謝流及單細胞代謝通量的定量測算。研究揭示了腫瘤細胞增強的嘌呤合成能力與絲氨酸攝取特征，并刻畫了患者間顯著的代謝異質性，可用于預測代謝抑制劑的療效、識別更精確的代謝靶點與潛在生物標志物。

研究人員首次通過數字孿生框架，與非穩態同位素MFA和卷積神經網絡（CNN）的整合，用于癌癥代謝，實現患者腫瘤代謝通路的體內定量。同時，因同位素示蹤無法區分腫瘤中不同細胞的代謝貢獻，研究人員開發了單細胞MFA（13C-scMFA），將scRNA-seq與同位素示蹤結合，用于單細胞層面的代謝流分析。

DTF精準解析膠質瘤體內代謝流

研究通過構建DTF，整合了患者來源的 scRNA-seq 數據、體內 13C 同位素富集信息、代謝流分析（FBA）與非穩態同位素 MFA（INST-MFA）。然后基于這些數據大規模模擬代謝通量與代謝物的時間依賴性同位素分布（MIDs），以重建患者膠質瘤的代謝網絡狀態。隨后，這些模擬結果作為輸入訓練CNN，使模型能在臨床可獲得的“單時間點”條件下預測代謝物來源與關鍵代謝通路活性。此外，團隊開發了獨立的13C-scMFA，通過整合 scRNA-seq 與同位素示蹤數據實現細胞層面的代謝通量估計，并與CNN預測結果進行相關性驗證，確保CNN能夠捕捉真實的體內代謝流變化。13C-scMFA還能進一步解析腫瘤微環境（TME）內不同細胞類型之間的代謝異質性與相互作用，為DTF在體內代謝流判斷提供生物學支持。

膠母瘤絲氨酸與鳥苷酸代謝來源的解析

利用單細胞通量分析（scFBA），研究發現膠母瘤惡性細胞可從腫瘤微環境獲取絲氨酸。scRNA-seq 的代謝互作分析表明，星形膠質細胞（ACs）具有最強的絲氨酸合成與分泌潛力；相反，神經元和腫瘤細胞對絲氨酸的攝取最為顯著。進一步分析顯示，ACs 擁有更高的葡萄糖來源絲氨酸新生能力，自身消耗較低，因此能向TME釋放大量絲氨酸；而腫瘤細胞則主要從TME攝取絲氨酸，并將其用于一碳代謝與嘌呤合成。體外13C-葡萄糖示蹤亦驗證ACs能分泌絲氨酸，而神經元與GBM細胞主要從外界攝取。利用 DTF結合體內 13C 示蹤，研究團隊進一步預測不同患者腫瘤中絲氨酸的來源通量。CNN模型能夠從復雜的 MIDs 中區分 TME 來源、血漿來源與葡萄糖新生合成的相對貢獻。模型在多種小鼠 GBM 模型中得到驗證，并顯示部分腫瘤高度依賴血漿絲氨酸，提示其可能對膳食絲氨酸限制更敏感；另一些病例則更依賴TME來源的絲氨酸。 研究進一步將 DTF 用于嘌呤代謝，特別聚焦于 GMP（鳥苷酸）的來源解析。由于體內示蹤的復雜性，使得新生路徑（IMPDH 依賴）與回補路徑（HPRT1 依賴）難以直接區分，DTF通過大量模擬 MIDs 訓練CNN，并成功預測兩條路徑的相對貢獻。在小鼠實驗中，模型準確反映了新生GMP合成的抑制情況，并與1?N及13C雙示蹤結果一致。將模型應用于患者樣本時，研究發現所有患者的腫瘤至少三分之一的GMP來源于新生合成，部分患者幾乎完全依賴IMPDH途徑，為預測IMPDH抑制劑治療反應提供關鍵依據。

膠母瘤TME代謝異質性的單細胞解析

最后，研究人員利用13C-scMFA系統性解析膠母瘤 TME 中的代謝通量。基于scRNA-seq，研究人員識別出多種細胞類型及其患者特異性的狀態差異，并發現惡性細胞與髓系細胞占比最高。結合13C-MIDs后，13C-scMFA可在單細胞層面量化細胞內及細胞間的代謝流，能夠清晰區分血漿來源與TME來源代謝物。結果顯示，星形膠質細胞在葡萄糖驅動的絲氨酸合成方面表現更為活躍，而腫瘤細胞的絲氨酸來源在不同患者間存在顯著差異，并普遍將絲氨酸用于甘氨酸生成，這表明腫瘤細胞可能對相關代謝抑制劑具有敏感性。這一發現在多種小鼠GBM模型中得到實驗驗證。此外，進一步的嘌呤代謝分析顯示，大多數患者的腫瘤細胞主要依賴IMPDH介導的新生GMP合成，提示IMPDH抑制劑可能具有潛在的治療價值。

綜上所述，該研究 團隊建立了一個能夠定量評估患者體內腫瘤代謝活性的數字孿生體系，并配合13C-scMFA對TME代謝進行深度解析。該方法不僅揭示不同患者之間的代謝通路依賴差異，還能預測哪些患者可能更適合特定的代謝靶向治療，從而推動腫瘤代謝治療向更精準、個體化的方向發展。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.10.022

制版人： 十一

參考文獻

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[3] Scott, A.J., Mittal, A., Meghdadi, B., O’Brien, A., Bailleul, J., Sravya, P., Achreja, A., Zhou, W., Xu, J., Lin, A., et al. (2025). Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth.Nature646, 413-422. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09460-7.

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