打一針管一年！新型疫苗可長效防護(hù)過敏性休克，即將開展人體臨床試驗

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫球蛋白 E（Immunoglobulin E，IgE）是循環(huán)系統(tǒng)中含量最少的抗體類型。然而，它在哮喘、食物過敏以及其他影響全球約三分之一人口的過敏性疾病中發(fā)揮著重要作用。在過敏個體接觸過敏原時，過敏原會被其組織肥大細(xì)胞和血液嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力受體 FcεRI 上結(jié)合的特異性 IgE 識別。這會促使這些細(xì)胞脫顆粒，并釋放預(yù)先形成的和新合成的介質(zhì)，包括組胺。這種反應(yīng)是大多數(shù)過敏癥狀的核心，并可能導(dǎo)致一種嚴(yán)重且可能致命的全身性過敏反應(yīng)——過敏性休克。

奧馬珠單抗（Omalizumab）是一種重組人源化抗 IgE 單克隆抗體，已獲美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療中重度過敏性哮喘和慢性自發(fā)性蕁麻疹，還獲批用于治療食物過敏，這也是首個獲批的用于治療食物過敏的生物療法。

抗 IgE 單克隆抗體成本高昂，且需要頻繁輸注（兩周注射一次）才能維持臨床療效，導(dǎo)致其使用僅限于少數(shù)癥狀最嚴(yán)重的患者。因此，盡管 IgE 在過敏和過敏性休克中已被證實為有效的治療靶點，但仍需開發(fā)其他策略來阻斷該分子以實現(xiàn)長期治療效果。鑒于奧馬珠單抗重復(fù)給藥長達(dá) 8 年在患者身上未顯示出不良影響，因此，可以考慮為患者接種靶向 IgE 的疫苗，作為一種比治療性單克隆抗體成本更低、負(fù)擔(dān)更小的長期治愈性和預(yù)防性策略。

2025 年 12 月 3 日，法國 Neovacs 公司、圖盧茲大學(xué)、巴斯德研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員合作，在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：A vaccine targeting human IgE induces long-term protection against anaphylaxis in humanized mice 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種靶向人類免疫球蛋白 E（hIgE）的疫苗——IgE-K，該疫苗誘導(dǎo)了人源化小鼠對過敏性休克的長期保護(hù)作用，在長達(dá)一年時間里免受嚴(yán)重過敏反應(yīng)的侵襲，證實了疫苗接種是預(yù)防過敏反應(yīng)的一種經(jīng)濟(jì)且很有前景的方法。

據(jù)悉，研究團(tuán)隊計劃在 2026 年啟動 1 期臨床試驗，首批適應(yīng)癥為嚴(yán)重食物過敏和慢性自發(fā)性蕁麻疹。

今日發(fā)表于《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的一項研究顯示，一種實驗性疫苗能使轉(zhuǎn)基因小鼠在長達(dá)一年的時間里免受嚴(yán)重過敏反應(yīng)的侵襲。科學(xué)家們表示，這一發(fā)現(xiàn)表明，接種疫苗是預(yù)防過敏反應(yīng)的一種很有前景的方法。

IgE 抗體附著在人體組織中的免疫細(xì)胞上，并在血液中少量循環(huán)。免疫細(xì)胞會對潛在威脅（例如病毒、寄生蟲等）表面的蛋白質(zhì)產(chǎn)生 IgE 抗體，這種抗體會讓身體釋放組胺，從而引發(fā)咳嗽、喘息和蕁麻疹等癥狀。它還可能引發(fā)一種可能致命反應(yīng)——過敏性休克，這是一種全身性反應(yīng)，會導(dǎo)致舌頭或喉嚨腫脹、休克和呼吸困難。對于過敏人群來說，IgE 會對通常無害的蛋白質(zhì)（例如花生、貓毛以及其他過敏原中的蛋白質(zhì)）產(chǎn)生反應(yīng)。

理想情況下，IgE 疫苗應(yīng)能誘導(dǎo)產(chǎn)生出奧馬珠單抗樣抗體，這些抗體可中和游離 IgE 與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力受體 FcεRI 的結(jié)合。人類 IgE（hIgE）的晶體結(jié)構(gòu)顯示，相對于 Cε4 結(jié)構(gòu)域，Cε3 結(jié)構(gòu)域可呈現(xiàn)“開放”或“閉合”構(gòu)象，這些構(gòu)象可調(diào)控 IgE 與 FcεRI 的結(jié)合。FcεRI 結(jié)合位點主要位于 Cε3 結(jié)構(gòu)域，且僅在開放構(gòu)象下可被接觸。奧馬珠單抗結(jié)合于兩個 IgE Cε3 結(jié)構(gòu)域上的對稱位點，但并未直接遮蔽 IgE 上的 FcεRI 結(jié)合位點。相反，奧馬珠單抗將 IgE 鎖定在閉合構(gòu)象中，從而抑制其與 FcεRI 的相互作用。

因此，一種能促進(jìn)產(chǎn)生奧馬珠單抗樣抗體的 IgE 疫苗，若能將 IgE 捕獲在其閉合構(gòu)象中，也將有效阻斷 IgE 與 FcεRI 的結(jié)合，從而誘導(dǎo)針對 IgE 依賴性過敏反應(yīng)的長期保護(hù)作用。

在 IgE 重鏈中引入 Cys328→Ala（C328A）和 Gly335→Cys（G335C）的雙重突變，可通過消除 328 位點半胱氨酸間的二硫鍵，并引入 335 位點半胱氨酸之間形成的工程化二硫鍵，從而將 IgE 永久鎖定在閉合構(gòu)象中。因此，我研究團(tuán)隊通過將 G335C 單點突變的 Cε3-Cε4 IgE 片段與白喉毒素?zé)o毒突變體 CRM197 偶聯(lián)，將自身抗原嫁接到高度免疫原性的 CRM197 載體蛋白上，以誘導(dǎo)靶向自身抗原的自身抗體，從而開發(fā)了一種名為IgE-kinoid（IgE-K）的結(jié)合疫苗。

值得一提的是，CRM197 載體蛋白已應(yīng)用于多種已獲批的疫苗中，其生產(chǎn)工藝成熟，成本遠(yuǎn)低于單克隆抗體。

接下來，研究團(tuán)隊構(gòu)建了 IgE 及其受體 FcεRI 的雙人源化小鼠模型，這些小鼠易患嚴(yán)重過敏反應(yīng)。然后，研究團(tuán)隊在這些小鼠身上測試了 IgE-K 疫苗的效果。

結(jié)果顯示，IgE-K 疫苗接種誘導(dǎo)了長期的抗人 IgE 中和抗體的產(chǎn)生，且未檢測到任何不良反應(yīng)（不會損害對寄生蟲感染的免疫反應(yīng)）。在接種 IgE-K 疫苗后長達(dá) 12 個月（52 周）的時間里，可在 IgE-K 疫苗接種的小鼠的血清中檢測到較高水平的抗 IgE 抗體，其親和力與獲批的抗 IgE 單克隆抗體奧馬珠單抗相似。此外，9 只未接種該疫苗的人源化 IgE/FcεRI 小鼠中有 8 只在接觸過敏原 30 分鐘內(nèi)死亡，而接種該疫苗的人源化 IgE/FcεRI 小鼠僅表現(xiàn)出輕微的過敏反應(yīng)跡象，無一死亡。

這些結(jié)果表明，該研究開發(fā)的 IgE-K 疫苗，可實現(xiàn) IgE 活性的長期降低，長期保護(hù)人源化小鼠免受過敏性休克，且未引發(fā)明顯副作用，表明了 IgE-K 疫苗接種可能是一種預(yù)防過敏性休克及其他 IgE 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)有效的長期治療策略。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ads0982