可成藥，有療效！細(xì)胞通訊挖掘單細(xì)胞數(shù)據(jù)，這篇Cell Metabolism不容錯(cuò)過！

運(yùn)動(dòng)和癌癥都會(huì)導(dǎo)致脂肪組織萎縮。然而，只有癌癥相關(guān)的體重減輕，即惡病質(zhì)，以脂肪組織和骨骼肌流失為主要特征，但其機(jī)制尚未明確。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸可作用于成熟脂肪細(xì)胞的乳酸受體 GPR81，促使脂肪細(xì)胞能量過度消耗，導(dǎo)致成熟脂肪細(xì)胞中存儲(chǔ)的脂質(zhì)加速分解，是引起癌癥惡病質(zhì)的重要原因。運(yùn)動(dòng)健身也能產(chǎn)生大量乳酸，燃脂減重。為什么其產(chǎn)生的效果是可逆的，而腫瘤惡病質(zhì)引起的消瘦是不可逆的？2025年4月，Cell Metabolism期刊發(fā)表題為MIF-ACKR3 causes irreversible fat loss by impairing adipogenesis in cancer cachexia的研究。該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞能夠分泌細(xì)胞因子 MIF 。MIF 通過與脂肪干細(xì)胞上的受體 ACKR3 相互作用，激活了脂肪干細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)了炎癥因子的分泌，使得脂肪干細(xì)胞向炎性及纖維化增強(qiáng)的方向發(fā)展，分化為成熟脂肪細(xì)胞的能力則顯著下降；而長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致血液中的 MIF 水平有所降低，皮下脂肪組織中炎性的脂肪干細(xì)胞數(shù)量保持相對(duì)穩(wěn)定，脂肪前體細(xì)胞數(shù)量有所增加。在小鼠模型中，通過遺傳學(xué)方法或藥物抑制 MIF-ACKR3 通路，結(jié)果有效緩解了脂肪組織的萎縮及其他惡病質(zhì)的臨床表現(xiàn)。

該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌的巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF） 是使脂肪干祖細(xì)胞 （ASPC） 分化向促炎和促纖維化方向的主要驅(qū)動(dòng)因素，癌癥惡病質(zhì)中的成脂能力降低。相比之下，運(yùn)動(dòng)后循環(huán) MIF 減少。從機(jī)制上講，ASPC 中的非典型趨化因子受體 3 （ACKR3） 是介導(dǎo)其病理作用的主要 MIF 受體。通過腫瘤細(xì)胞中的基因消融或藥理阻斷抑制 MIF，以及 ASPC 特異性 ACKR3缺陷，顯著減輕腫瘤誘導(dǎo)的惡病質(zhì)。

從通路到表型，MIF-ACKR3如何導(dǎo)致脂肪流失？該研究通過運(yùn)動(dòng)（健康減脂）和癌癥惡病質(zhì)模型，發(fā)現(xiàn)僅惡病質(zhì)患者ASPCs的成脂能力被抑制，且脂肪組織中炎癥和纖維化加劇。單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析顯示，腫瘤分泌的MIF蛋白通過結(jié)合脂肪前體細(xì)胞上的ACKR3受體，迫使細(xì)胞分化為促炎、促纖維化的纖維炎祖細(xì)胞（FIP細(xì)胞），而非正常的脂肪細(xì)胞。

從表型到機(jī)制。MIF-ACKR3通過Gβγ-GRK2-ERK1/2-NF-κB級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮作用。短期效應(yīng)是激活ERK1/2和NF-κB，觸發(fā)炎癥因子（如IL-6、TNF-α）釋放；長(zhǎng)期持續(xù)炎癥可導(dǎo)致纖維化，最終使脂肪組織失去再生能力。

圖7.MIF-ACKR3 通過 Gβγ-GRK2-ERK1/2-NF-κB 信號(hào)級(jí)聯(lián)促進(jìn) ASPC 中的炎癥和纖維化。

該研究圍繞腫瘤惡病質(zhì)表型出發(fā)，利用單細(xì)胞+bulk RNA-seq+磷酸化蛋白組破解機(jī)制，最終回歸臨床，落腳到治療靶點(diǎn)上，是比較好的從臨床問題到科學(xué)問題，再回歸臨床的研究。這篇論文通過細(xì)胞通訊找到腫瘤惡病質(zhì)的關(guān)鍵機(jī)制，也是我們一直推薦的單細(xì)胞數(shù)據(jù)挖掘五大經(jīng)典策略之一，大家可以借鑒其中的思路！