兩大諾獎級突破，多款新藥獲批及數百項新藥在研，前列腺癌患者迎新曙光！

編者按：前列腺癌是男性中最常見的癌癥之一。近年來，一系列創新療法的獲批，深刻變革了這一疾病的治療格局。面對臨床上目前尚未滿足的治療需求和挑戰，當下還有數百項新藥管線正在臨床研究中探索治療前列腺癌的潛力。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德在過去25年發展歷程中，很榮幸見證了多款前列腺癌創新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速包括前列腺癌在內的各類癌癥創新療法的研發進程、造福病患。

前列腺癌是男性中最常見的癌癥之一。隨著診療手段的進步、人口老齡化趨勢等，前列腺癌發病率還在大幅增加。

值得欣慰的是，過去幾十年里，前列腺癌的診療也在“突飛猛進”。去勢治療、靶向療法、免疫療法以及放射性配體藥物等一系列創新療法的問世深刻變革了這一疾病的治療格局。1960年代，即便在歐美發達國家，50-60%的前列腺癌確診患者生存時間不超過5年。如今，90%以上的前列腺癌患者可以實現長期生存。

今天這篇文章將回望前列腺癌創新療法的發展歷程，向那些拯救無數患者的英雄們致敬。

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諾獎級發現打破前列腺癌治療僵局

醫學界對前列腺癌的探索始于二十世紀初。1904年，泌尿科先驅Hugh Hampton Young博士完成了全球首例前列腺根治性切除術。這一術式至今仍是早期前列腺癌的關鍵治療方式。與此同時，放療研究熱潮興起，并應用于前列腺癌治療。

由于早期放療技術尚不成熟，操作過程給患者帶來巨大痛苦，難以廣泛應用；而手術對已發生轉移的晚期患者效果也十分有限。在二十世紀中期，一名70歲出頭、已出現骨或軟組織轉移的前列腺癌患者，往往等于被宣判死刑，生存期通常僅有1~2年。

1940至1941年間，芝加哥大學醫學院Charles Brenton Huggins醫生與兩名學生連續發表三篇論文，指出通過睪丸切除術或雌激素治療以抑制雄激素活性，可使許多轉移性前列腺癌患者的腫瘤縮小。

Huggins的發現開啟了前列腺癌治療的新紀元——去勢治療。由于超過80%的前列腺癌依賴雄激素，去勢治療能緩解絕大多數患者的病情。這一貢獻使Huggins榮獲1966年諾貝爾生理學或醫學獎。值得一提的是，他提出的口服雌激素藥物去勢療法也是第一個有效的全身性癌癥治療方法。直至今日，去勢療法仍是前列腺癌最普遍且有效的治療手段之一。

LHRH激動劑與拮抗劑

口服雌激素與睪丸切除術開啟了前列腺癌治療的新時代，但這些去勢手段的局限性很快顯現：口服雌激素在降低血清睪酮的同時，會引發顯著的心血管毒性并增加血栓風險；此外，單純消除雄激素仍不足以治愈晚期前列腺癌。

醫學界亟需更安全有效的去勢療法，而這一需求最終催生了另一項諾獎級的突破。

1971年，美國科學家Andrew Schally博士歷時艱苦實驗，從16萬頭豬的下丘腦中成功分離出800微克名為“促黃體生成素釋放激素（LHRH）”的激素。該激素可刺激腦垂體釋放黃體生成素（LH），進而激活睪丸合成雄激素睪酮。

有趣的是，Schally博士發現，雖然LHRH激動劑在初期會引起血清睪酮短暫升高，但長期使用卻能抑制垂體LHRH受體功能，最終使血清睪酮降至去勢手術相當的水平。基于這一發現，他將LHRH激動劑用于前列腺癌患者的治療，并觀察到患者癌癥相關骨痛得到顯著緩解。

這一重大成果使沙利博士于1977年榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。1985年，FDA批準了第一個用于治療晚期前列腺癌的LHRH激動劑Lupron（leuprolide，亮丙瑞林）。隨后，Zoladex（goserelin，戈舍瑞林）和Trelstar（triptorelin acetate，醋酸曲普瑞林）相繼上市。這類藥物能使70–80%患者的腫瘤得到有效抑制，且避免了口服雌激素的心血管與血栓風險，至今仍是去勢治療的首選方案之一。

然而，LHRH激動劑也存在缺點：正如沙利博士最初所觀察到的，用藥初期睪酮的短暫升高可能導致部分患者病情惡化。為此，科研人員轉向研發LHRH拮抗劑。

2008年，皮下注射型LHRH拮抗劑Firmagon（degarelix，地加瑞克）獲批上市，它能快速降低血清睪酮，避免治療初期因睪酮升高帶來的癌癥惡化風險。2020年，全球首個口服LHRH拮抗劑Orgovyx（relugolix，瑞盧戈利）問世，為患者提供了更為便捷的治療選擇。

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抗雄激素藥物開辟新方向

在沙利博士研究LHRH的同一時期，上世紀60年代末，科學家成功發現了雄激素受體，這為去勢治療開辟了新方向。由于LHRH激動劑和拮抗劑常伴隨影響性功能、引發潮熱等副作用，研究人員將目光轉向靶向雄激素受體本身的抗雄激素藥物（即雄激素受體拮抗劑），期望能避免上述問題。不久，首個甾體類抗雄激素——環丙孕酮（cyproterone）問世。

科學界對這款抗雄激素寄予厚望，但很快發現其能夠透過血腦屏障，不僅作用于前列腺癌細胞上的雄激素受體，還會與下丘腦和垂體中的受體結合，阻斷雄激素合成的負反饋調節，最終反而導致血清睪酮水平上升，無法實現去勢治療效果。

為克服這一局限，研究人員嘗試在其分子中引入乙酸酯基團，合成了Androcur（cyproterone acetate，醋酸環丙孕酮）。該藥物既保留了對前列腺癌細胞的雄激素拮抗作用，又可作為孕激素激動劑作用于垂體孕激素受體，從而間接降低血清睪酮。憑借這一雙重機制，其療效與口服雌激素大致相當，并于1973年在歐洲獲批上市。

然而，Androcur仍存在局限性，尤其是其對雄激素分泌的影響會導致性欲減退和性功能障礙。因此，行業開始轉向研發非甾體類抗雄激素，以期減少此類副作用。

Eulexin（flutamide，氟他胺）成為首個進入臨床試驗的非甾體類抗雄激素，于1989年獲美國FDA批準用于前列腺癌治療。隨后在90年代，Casodex（bicalutamide，比卡魯胺）、Nilandron（nilutamide，尼魯米特）也相繼獲批，共同構成了第一代抗雄激素藥物，也稱為第一代雄激素受體拮抗劑。

盡管副作用更小，后續研究卻發現第一代抗雄激素與環丙孕酮類似，仍能穿過血腦屏障，促進黃體生成素釋放，導致血清睪酮升高。此外，在針對轉移性前列腺癌的隨機試驗中，單獨使用第一代抗雄激素治療，雖然在耐受性上優于其他藥物或去勢手術，但在總生存期和無進展生存期方面并未顯示出優勢。

盡管存在這些缺陷，第一代抗雄激素的出現仍為治療策略帶來重要補充。對于LHRH激動劑或拮抗劑療效不足的患者，可聯合使用抗雄激素藥物，或在初始治療階段即采用“LHRH激動劑+抗雄激素”的聯合雄激素阻斷方案，從而獲得更好的治療效果。

改寫去勢抵抗性前列腺癌治療格局

盡管已有上述療法，大多數前列腺癌患者在治療后僅能獲得數年緩解，隨后腫瘤便會產生耐藥，進展為去勢抵抗性前列腺癌，這成為最終導致患者死亡的主要原因。在很長一段時間里，這類患者只能依賴多西他賽、卡巴他賽等化療藥物，療效仍不理想。

進一步研究發現，去勢抵抗性前列腺癌細胞大多出現雄激素受體擴增、點突變或剪接變體表達等問題。這意味著并非雄激素信號通路抑制本身無效，而是第一代抗雄激素難以抑制這些變異后的信號通路。更甚的是，長期使用第一代抗雄激素后，部分藥物可能從拮抗劑轉變為激動劑，反而促進腫瘤進展。這意味著，患者迫切需要新一代抗雄藥物。

2010年后，前列腺癌治療迎來新藥爆發期：多個第二代抗雄激素相繼上市，徹底改變了去勢抵抗性前列腺癌的治療格局。比如，2011年獲FDA批準的Zytiga（abiraterone，阿比特龍）是一種特殊類型的抗雄激素，它不直接作用于雄激素受體，而是通過抑制雄激素合成發揮作用。

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緊隨其后，Xtandi（enzalutamide，恩扎盧胺）于2012年獲FDA批準。作為新機制的雄激素受體拮抗劑，它不會出現從拮抗劑向激動劑轉變的現象，然而高劑量恩扎盧胺存在誘發癲癇的風險，這為后續藥物研發提供了重要參考。2018年，Erleada（apalutamide，阿帕他胺）獲FDA批準，其更少透過血腦屏障，從而有效降低了癲癇風險。

2019年，Nubeqa（darolutamide，達羅他胺）成為最新獲批的二代抗雄激素。該藥物對所有已知的雄激素受體突變均保持抑制作用，甚至對導致恩扎盧胺和阿帕他胺耐藥的突變也有效，使其成為應對耐藥問題的重要工具。

此外，中國NMPA于2022年與2025年分別批準艾瑞恩（瑞維魯胺）與海納安（氘恩扎魯胺）上市，進一步豐富了患者的治療選擇。

“合成致死”機制破局前列腺癌靶向治療

在過去二十多年中，針對腫瘤特定分子特征的靶向治療已成為癌癥治療的重要突破。然而，前列腺癌領域在這方面長期進展有限。直到一類基因突變——DNA損傷修復（DDR）基因異常，出現在研發人員的視野中。

在乳腺癌和卵巢癌中，基于“合成致死”原理開發的PARP抑制劑，已被證明對

BRCA1/2

ATM、CHEK2、BRCA1、BRCA2

這些數據提示，PARP抑制劑或許也能對部分前列腺癌患者產生療效。

臨床研究證實了這一設想。2020年，Lynparza以及Rubraca（rucaparib，蘆卡帕利）獲得FDA批準，用于治療攜帶特定DDR異常的轉移性去勢抵抗性前列腺癌。2023年，另外兩種PARP抑制劑——Talzenna（talazoparib，他拉唑帕利）和Zejula（niraparib，尼拉帕尼）也進入了前列腺癌的治療領域。

自此，前列腺癌靶向治療領域不再是一片荒漠。

“不限癌種”免疫療法造福患者

免疫治療是近年來深刻改變癌癥治療格局的重要突破之一。早在2010年，前列腺癌領域就迎來了首個免疫療法——癌癥疫苗Provenge（sipuleucel-T）。盡管前列腺癌比許多實體瘤更早擁有免疫治療選擇，但遺憾的是，以PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑對大多數前列腺癌患者效果有限。然而，對于少數特定分子特征的患者，情況則有所不同。

2017年，FDA劃時代地批準了Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）用于治療微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）的癌癥，不限癌種。自此，具備MSI-H/dMMR特征的前列腺癌患者也擁有了新的治療希望。此后，更多抗PD-1/PD-L1抗體藥物，如Jemperli（dostarlimab）、百澤安（tislelizumab，替雷利珠單抗）、恩維達（envafolimab，恩沃利單抗）、普佑恒（pucotenlimab，普特利單抗）等，也相繼獲批用于MSI-H/dMMR實體瘤的治療。

雖然MSI-H/dMMR在前列腺癌中較為罕見，但對這部分少數患者而言，免疫治療無疑帶來了新的生機。

“定點靶向”放療提供新選擇

盡管擁有了更多治療選擇，但轉移性去勢抵抗性前列腺癌目前仍無法治愈。對于那些歷經多種治療后病情仍持續進展的患者，開發新療法顯得尤為迫切。

科學家將目光聚焦于前列腺特異性膜抗原（PSMA）。作為一種在前列腺癌細胞表面高表達的跨膜酶，PSMA在大多數轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的轉移灶中也廣泛存在，因而成為理想的靶向治療目標。

有了明確的靶點，接下來需要尋找能精準殺傷癌細胞的“箭頭”。研究人員此次將希望寄托于放療。2006年，美國普渡大學的科學家設計出一種高親和力的PSMA配體，并提出將其與放射性藥物連接。2012年，德國研究人員進一步優化了該配體的親和力，推動了一種新型藥物的成型——即結合放射性同位素镥-177的高親和力PSMA配體。

經過多年臨床研究，前列腺癌治療在2022年迎來又一次變革：FDA批準了首個用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的放射性配體藥物Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，镥[177Lu]-特昔維匹肽）。Pluvicto的獲批是放射性配體療法領域的重大突破，也為那些已用盡傳統治療手段的晚期前列腺癌患者帶來了新的希望。

更多新藥研發已在路上

盡管各類創新療法接連出現，極大豐富了前列腺癌患者的治療選擇。但由于發病率高，這類癌癥每年仍造成大量死亡。患者仍然需要更優的治療方案。

令人期待的是，眾多創新機制的療法已在路上。例如前文提到的基于“合成致死”機制的靶向療法，目前研發管線中約有40款新藥，靶點涵蓋PARP、EZH2、ATR、PLK1、POLQ、USP1、PRMT5等。此外全球也有40余款放射性配體療法正在臨床階段探索治療前列腺癌的潛力，靶點主要為PSMA，還包括SSTR2、GRPR、DLL3、NTSR1、KLK2等。靶向配體形式涵蓋小分子、抗體與多肽，所用放射性同位素包括Lu 177、Ac 225、Ga 68、In 111等。

靶向蛋白降解藥物（TPD）通過直接降解雄激素受體蛋白，可更深度、持久地抑制該信號通路，有望克服傳統雄激素受體拮抗劑耐藥性，成為一股新生力量。例如，Arvinas公司開發的第二代雄激素受體靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC?）ARV-766，在早期臨床試驗中已表現出能夠選擇性降解野生型和帶有臨床耐藥相關突變的雄激素受體的能力。公開資料顯示，目前已有10多款TPD療法進入臨床階段，用于治療前列腺癌。

在助力各類療法從創新概念走向臨床驗證的過程中，藥明康德致力于支持全球客戶加速研發進程，憑借CRDMO平臺能夠“端到端”助力各類分子從發現、到開發，再到生產交付的全過程。以放射性配體藥物為例，藥明康德綜合性的放射性藥物發現平臺整合了多肽發現和放射性藥物開發能力，提供包括多肽合成、螯合劑合成、放射性標記、成像、藥理學研究和監管申報支持等完善的服務。一體化平臺能夠讓多個團隊并行攻堅、高度協作，幫助合作伙伴快速推動項目進展，節省寶貴的開發時間。在TPD藥物開發方面，藥明康德已經助力70多種TPD分子進入臨床前候選藥物（PCC）階段，10多種已進入后期開發階段。

展望下一個25年，我們期待與產業同道繼續并肩前行，突破更多疾病領域的治療瓶頸，將更多創新療法更快帶到患者身邊。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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