急性缺血性腦血管事件30年治療進展

本文整理自《Stroke》期刊2025年10月27日在線發表的一篇綜述，標題為“Treatment of Acute Ischemic Cerebrovascular Events Over the Past 30 Years: The Power of Evidence”，作者為北京天壇醫院的王擁軍教授。

鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STROKEAHA.125.051168

1995年，隨著NINDS試驗結果公布，缺血性卒中開啟了再灌注治療時代。1997年，中國急性卒中試驗（CAST）與國際卒中試驗（IST）結果相繼發表，標志著阿司匹林治療急性缺血性腦血管事件的開端。

近三十年來，針對急性缺血性腦血管事件的循證證據持續更新，臨床指南隨之發生顯著變革。

• 對于致殘性急性缺血性腦血管事件，治療首要目標是降低殘疾風險，核心治療手段為再灌注治療，包括靜脈溶栓與動脈內取栓。

• 對于非致殘性缺血性腦血管事件，治療重點在于預防后續卒中事件，核心治療手段為抗血小板治療。

致殘性缺血性腦血管事件的治療

溶栓治療的進展

自NINDS及ECASS-3試驗以來，急性缺血性卒中的藥物溶栓治療主要采用阿替普酶靜脈溶栓。阿替普酶一個主要局限在于，需先進行靜脈推注，隨后持續滴注1小時，這可能延誤患者轉診（如后續需要取栓）。因此，對起效更快、療效更佳且更安全的溶栓藥物的需求日益增長。

溶栓已成為缺血性卒中的標準治療，但由于溶栓藥物須在癥狀出現后4.5小時內注射，許多患者無法獲得及時治療。因此，擴大溶栓時間窗一直是臨床研究者亟待解決的課題。

探索更多溶栓藥物

• 替奈普酶

相較于阿替普酶，替奈普酶是一種更具纖維蛋白特異性的纖溶藥物。自2005年以來，替奈普酶治療缺血性卒中的循證評價持續進行中，近期取得了突破性進展。

2022年發表的AcT試驗表明，1600名發病在4.5小時內的急性缺血性卒中患者，0.25 mg/kg替奈普酶療效不劣于0.9 mg/kg阿替普酶。2023年開展的TRACE-2試驗在1430名患者中使用中國產的替奈普酶，證實了其療效不劣于阿替普酶。2024年在中國完成的ORIGINAL試驗顯示，勃林格殷格翰產的替奈普酶療效不劣于阿替普酶。之后的ATTEST-2試驗以及TASTE試驗均得到相似結論。

以上五項大型臨床試驗為替奈普酶治療早期缺血性卒中奠定了堅實的循證基礎。還有數據顯示，對于發病在4.5小時內的缺血性卒中，替奈普酶的療效可能優于阿替普酶，且兩種藥物的安全性相當。

• 瑞替普酶

瑞替普酶是一種單鏈非糖基化多肽，采用固定劑量給藥：先靜脈注射18 mg，30分鐘后再注射18 mg，無需根據體重調整劑量，便于臨床使用。

此前已有小規模研究探討瑞替普酶治療急性缺血性卒中，但一直缺乏大規模臨床試驗證據。直到2024年，針對發病在4.5小時內的急性缺血性卒中患者的Ⅲ期試驗RAISE出現。試驗共納入1412例患者，結果顯示，在改善患者功能結局方面，瑞替普酶不劣于且可能優于阿替普酶（非劣效性檢驗）；兩種藥物的安全性相當。

• 尿激酶

早在1999年，PROACT-2試驗證實，動脈內尿激酶可顯著改善發病6小時內的缺血性卒中患者的預后。近期完成的PROST-2試驗，在1552例發病4.5小時內的急性缺血性卒中患者中證實，靜脈使用尿激酶的療效與安全性不劣于阿替普酶。

其他溶栓藥物（如去氨普酶、葡激酶等）雖已開展臨床評估，但其療效與安全性仍需更多研究驗證。

總體而言，缺血性卒中靜脈溶栓藥物的選擇已很豐富。目前用于缺血性卒中的四種靜脈溶栓藥物：阿替普酶、替奈普酶、瑞替普酶和尿激酶，在證據基礎、給藥方式和安全性方面存在差異（圖1）。

圖1. 缺血性卒中靜脈溶栓藥物

• 阿替普酶是研究最廣泛的藥物，證據來自多項隨機臨床試驗（NINDS、ECASS I–III、ATLANTIS、EPITHET、IST-3等）及多項Meta分析。這些證據確立了阿替普酶作為標準治療的地位。

• 替奈普酶是一種半衰期更長、纖維蛋白特異性更高的藥物，已在多項臨床試驗（如AcT、NOR-TEST 2、TRACE-2、ORIGINAL、ATTEST-2、TASTE等）中得到評估。這些研究及后續Meta分析表明，替奈普酶的療效不劣于阿替普酶，且安全性相當。

• 瑞替普酶作為重組組織型纖溶酶原激活劑的一種變體，目前證據有限，一項隨機試驗（RAISE）顯示其不劣于阿替普酶。

• 尿激酶有一項隨機對照試驗支持，顯示其不劣于阿替普酶。

現有數據提示，瑞替普酶和替奈普酶在療效上均不劣于阿替普酶，且安全性相似。但目前尚缺乏瑞替普酶與替奈普酶在療效和安全性方面的直接比較研究。未來需要更多研究，以明確如何針對適宜患者人群優化藥物選擇。

擴大靜脈溶栓治療時間窗

傳統的4.5小時時間窗限制了很多患者獲得溶栓治療的機會。近年來，隨著缺血半暗帶影像技術（特別是AI輔助技術）的發展，擴大時間窗的研究取得重要突破。這些技術能更快速精準識別缺血半暗帶，為延長治療時間窗提供了可能。

2019年完成的EXTEND試驗，借助多模態影像技術，將阿替普酶靜脈溶栓時間窗延長至9小時。同樣，WAKE-UP試驗利用DWI-FLAIR不匹配技術，在醒后卒中或無目擊者卒中患者中篩選出適合溶栓的個體，進一步擴大了溶栓治療的范圍。

2024年，TIMELESS試驗探索了在缺血半暗帶影像指導下，對發病4.5-24小時的缺血性卒中患者使用替奈普酶靜脈溶栓。雖然主要終點未達到統計學顯著性，但觀察到良好的療效趨勢。同年發表的TRACE-3試驗結果進一步證實：在516例經iStroke軟件識別存在缺血半暗帶的患者中，替奈普酶靜脈溶栓療效顯著優于安慰劑，為靜脈溶栓時間窗從發病后4.5小時延長至24小時提供了循證支持。

值得注意的是，TIMELESS與TRACE-3試驗均納入了大血管閉塞患者。TIMELESS試驗中77%的患者接受了機械取栓，這可能掩蓋了溶栓治療的直接效果。亞組分析顯示，未接受取栓的患者溶栓治療呈現良好趨勢，這與TRACE-3試驗的結果一致。

縮短再灌注治療延遲

“時間就是大腦（Time is brain）”始終是再灌注治療的核心原則。治療延遲主要包括院前延遲（從發病至到達醫院）和院內延遲（從入院至開始再灌注治療）。

為縮短院前延遲，移動卒中單元（mobile stroke units）已在B-PROUD與BEST-MSU兩項臨床研究中得到驗證。結果證實，移動卒中單元能有效減少院前治療延遲，改善缺血性卒中患者的預后。

院前卒中識別仍面臨挑戰。雖然目前已開發出如FAST測試、洛杉磯院前卒中篩查量表、辛辛那提院前卒中量表等評估工具，但仍有30%的卒中病例在院前未被識別。這些挑戰在院內同樣存在。一項前瞻性研究顯示，磁共振成像對卒中的檢測靈敏度為83%，頭顱CT僅為26%，這凸顯了急診卒中診療對新診斷工具的迫切需求。

為縮短院內延遲，中國創新性地發展了急診卒中單元（emergency stroke unit），即設立在急診科內的卒中單元。該單元整合了疑似卒中患者的臨床評估、腦部影像學檢查和初期治療。

低場強磁共振在短時間內對缺血性和出血性卒中評估展現出良好的診斷能力。盡管可能漏診部分直徑小于5mm的梗死灶，但配備彌散加權成像序列的便攜式0.23T磁共振，識別急性缺血性病灶的準確率達96.1%（以3T磁共振為金標準），為輕型卒中/短暫性腦缺血發作（TIA）的診斷提供了神經影像學解決方案。

在出血性卒中的鑒別方面，采用新型血腫增強反轉恢復序列的0.23T磁共振對發病24小時內的急性缺血性卒中與腦出血的鑒別準確率達100%，提供了經濟高效的診斷途徑。

此外，新興AI技術的應用可提升低場強磁共振的圖像分辨率，進一步縮短采集時間。這些技術突破可能使低場強磁共振在未來取代CT，成為神經急癥的篩查工具。不過，這些仍需要更多大規模研究予以驗證。目前正在進行的ESU-ACE臨床試驗旨在檢驗這些新型卒中救治流程，預計急診卒中單元有望改善缺血性卒中患者3個月的功能預后（NCT06522269）。

非致殘性缺血性腦血管事件的治療

缺血性腦血管病的再灌注治療取得了顯著進展，但其療效主要體現在致殘性缺血性腦血管事件。對于非致殘性缺血性腦血管事件，治療重點在于預防卒中復發。

對于急性輕型卒中患者，靜脈溶栓仍存爭議：部分研究提示一些輕度神經功能缺損患者可能獲益，但其他研究未能證明可明確改善功能預后。相比之下，近三十年來，非致殘性缺血性腦血管事件的抗血小板治療取得了重要突破。

聯合抗血小板治療的探索歷程

1997年，隨著CAST和IST研究結果發布，阿司匹林被確立為急性缺血性腦血管事件的標準治療。2013年美國心臟協會/美國卒中協會指南推薦，在卒中發病后24-48小時內啟用阿司匹林。然而，盡管使用了阿司匹林，卒中3個月復發率仍居高不下。

受心血管疾病領域的研究啟示，聯合抗血小板治療成為降低缺血性卒中患者復發風險的合理選擇。但這一方案并未輕易獲得證實。三項大型III期臨床試驗——MATCH研究、PROFESS研究、SPS3研究，均未能證明聯合抗血小板治療可降低復發風險，反而增加了患者嚴重出血（包括顱內出血）風險。

導致這種結果的可能原因，與試驗中聯合治療的啟動時機及持續時間有關。由于出血風險顯著增加，雙聯抗血小板治療在隨后的十多年里被視為缺血性腦血管病的治療禁忌。

2013年發布的CHANCE研究取得了重大突破。該研究采用數據驅動方法，探尋出血風險與卒中復發風險之間的最佳平衡點，最終發現，患者可從特定治療時長的聯合抗血小板治療中獲益。潛在獲益人群為發病24小時內的高危TIA（風險分層評分≥4分）和輕型缺血性卒中患者（美國國立衛生研究院卒中量表評分≤3分）。具體方案為阿司匹林聯合氯吡格雷治療21天。

為驗證這一新型聯合抗血小板治療方案的有效性與安全性，CHANCE試驗在中國開展。結果證實，該方案可將3個月卒中復發率從11.7%降至8.2%，且未增加嚴重出血風險。這標志著缺血性腦血管病的治療正式邁入聯合抗血小板治療時代。在POINT試驗以及THALES試驗中，氯吡格雷或替格瑞洛聯合阿司匹林的治療方案在更廣泛患者群體中得到了驗證。

CHANCE、POINT和THALES三項試驗均納入了發病12或24小時內的急性輕型卒中和高危TIA患者。CHANCE與POINT試驗評估了氯吡格雷聯合阿司匹林對比單用阿司匹林的療效，THALES研究則采用了替格瑞洛聯合阿司匹林的方案。這三項試驗均證明，雙聯抗血小板治療在降低后續卒中風險方面優于單用阿司匹林。

值得注意的是，與單用阿司匹林相比，POINT和THALES試驗中雙聯抗血小板治療伴隨更高的嚴重出血風險，但CHANCE試驗中未觀察到這一現象。CHANCE試驗采用21天的較短雙聯治療周期，POINT試驗為90天，THALES試驗為30天，這可能部分解釋了CHANCE試驗中出血風險更低的原因。

聯合抗血小板治療的精準治療

在CHANCE主要試驗結果發表后，研究者對其中2933名參與者進行了亞組分析，進一步評估氯吡格雷在不同基因型患者中的療效。結果顯示，CYP2C19功能缺失突變與阿司匹林聯合氯吡格雷治療的療效下降相關。

替格瑞洛作為活性P2Y12抑制劑，不經CYP2C19代謝。PRINCE試驗證明，替格瑞洛對高危非致殘性缺血性腦血管病患者具有更強的抗血小板作用。因此，替格瑞洛作為氯吡格雷的替代藥物，成為CYP2C19功能缺失突變攜帶者的新選擇。

為驗證這一方案，CHANCE-2試驗設計了基因型指導的聯合抗血小板治療。結果顯示，對于攜帶CYP2C19功能缺失突變的高危非致殘性缺血性腦血管病患者，阿司匹林聯合替格瑞洛可將3個月卒中復發率從7.6%降至6%，且未增加安全性風險。CHANCE-2標志著腦血管疾病基因型指導治療時代的到來。

CHANCE-2研究僅在中國患者群體中開展，仍需更多數據支持（尤其在非東亞人群中）。此外，目前仍缺乏在氯吡格雷正常代謝者或全體患者中（不考慮CYP2C19基因型）直接比較替格瑞洛+阿司匹林（或其他雙聯抗血小板方案）與氯吡格雷+阿司匹林療效的研究。因此，在無法進行基因型檢測的中心，選擇替格瑞洛替代氯吡格雷時需謹慎。

極高危非致殘性缺血性腦血管病：未滿足的需求

TIAregistry.org研究和CHANCE試驗的影像亞組分析發現，伴有顱內動脈狹窄或MRI顯示多發性皮質梗死的患者，盡管接受聯合抗血小板治療，3個月卒中復發率仍超過10%。此類患者可被歸類為“極高危非致殘性缺血性腦血管病”人群，后續卒中風險顯著增高。

INSPIRE試驗表明，極高危非致殘性缺血性腦血管病患者在卒中發病72小時內啟動聯合抗血小板治療仍能獲益，從而將雙聯抗血小板療法的適用人群進一步拓寬。

為進一步降低此類患者的復發風險，CHANCE-4試驗啟動，該研究評估雙聯抗血小板治療基礎上加入替羅非班的療效，結果值得期待（NCT06319846）。

其他抗血小板藥物在顱內動脈狹窄領域的研究機遇與挑戰并存。TOSS-1與CSPS試驗表明，西洛他唑+阿司匹林的雙聯療法相比單用阿司匹林或西洛他唑，可延緩顱內動脈狹窄的進展。但TOSS-II研究顯示，與阿司匹林聯合氯吡格雷相比，阿司匹林聯合西洛他唑未能減少癥狀性顱內動脈狹窄的進展。

目前正在進行的CAPTIVA試驗旨在比較實驗性方案（利伐沙班、替格瑞洛、或二者聯合）與標準氯吡格雷治療對高危顱內動脈狹窄人群（狹窄率70%–99%）的療效，同時評估多機制通路的作用（NCT05047172）。

總結

過去三十年，缺血性卒中的治療與二級預防取得重大進展。高危TIA和輕型卒中的抗血小板治療、急性致殘性缺血性卒中的血管內治療等成果，已改變了臨床實踐。為讓更多患者從血管內治療中獲益，需進一步研究擴大無大動脈閉塞患者的溶栓時間窗及大動脈閉塞患者的取栓時間窗。

近年來，為優化再灌注治療流程和完善卒中救治體系，急診卒中單元、移動卒中單元以及直接轉運至血管造影室等新模式已進入臨床，但仍需更多證據支持。

關于輕型卒中患者能否從溶栓治療中獲益，目前仍存在較大爭議。迄今為止，輕型卒中的致殘性與非致殘性尚未明確定義，現有評估體系主要關注肢體殘疾，而未能全面評估疲勞、認知影響、無法重返工作崗位等多維指標。需要建立更全面的評估體系，以推動輕型卒中患者溶栓治療的深入研究。

即使積極采取抗血小板治療、再灌注治療及指南推薦的危險因素控制措施，缺血性卒中患者的復發風險、致殘率和死亡率依然居高不下。因此，亟需在現有藥物基礎上探索新的治療策略，并積極研發新型藥物。

文章整理自：Stroke. 2025;56:3310–3320. DOI: 10.1161/STROKEAHA.125.051168