顛覆認知！《Nature》突破性研究揭示PD-1雙重角色，既是“剎車”也是精英T細胞“保護傘”

11月26日，美國國立衛生研究院（NIH）旗下國家過敏與傳染病研究所（NIAID）聯合國家癌癥研究所（NCI）在《自然》雜志發表一篇顛覆認知的研究成果。這項重磅研究題為《抑制性PD-1軸維持高親和力干細胞樣CD8+ T細胞》，首次揭示PD-1信號通路在特定微環境中具有維持干細胞樣CD8+ T細胞（TSL細胞）活性的關鍵作用。這一發現顛覆了傳統認知中PD-1作為單純免疫抑制分子的角色，為破解免疫治療耐藥機制提供了全新思路，或將引領下一代精準免疫治療新策略。

背景：癌癥免疫治療的瓶頸與未解之謎

在現代癌癥治療中，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點療法無疑是一場革命。其理論基石在于：程序性死亡受體1（PD-1）通路是T細胞活性的關鍵“剎車”，通過阻斷這一通路，可以釋放T細胞的抗腫瘤潛力。這一策略在臨床上取得了巨大成功，顯著改變了多種惡性腫瘤的治療格局。

然而，臨床實踐的挑戰同樣嚴峻。相當一部分患者對免疫檢查點抑制劑反應不佳；更令人困擾的是，許多初始有效的患者最終會產生獲得性耐藥，導致腫瘤復發。這些臨床困境促使科學界深刻反思：PD-1通路是否僅僅是一個簡單的“剎車”？

一個核心的未解之謎浮出水面：在腫瘤微環境持續的抗原刺激下，那些能夠長期自我更新、并源源不斷補充效應T細胞的“種子細胞”——干細胞樣CD8+ T細胞（TSL細胞），是如何被維持的？TSL細胞被認為是免疫治療響應的關鍵，其耗竭被認為是獲得性耐藥的主要原因之一。新興證據表明，腫瘤引流淋巴結（tdLN）是TSL細胞生成和儲存的“大本營”。但究竟是什么機制在tdLN中保護著這些珍貴的細胞，使其免于過度激活和耗竭，這一問題長期懸而未決，也構成了當前免疫療法研究的核心瓶頸。

顛覆性發現：PD-1通路——維系精英T細胞的“保護傘”

這項開創性研究徹底顛覆了PD-1通路單一“剎車”的傳統認知。研究核心論點指出，PD-1通路并非總是T細胞功能的抑制者，而是在特定條件下，與持續的T細胞受體（TCR）信號協同作用，成為維持高親和力TSL細胞增殖與自我更新的關鍵保護機制。

研究明確指出，在腫瘤引流淋巴結（tdLN）中，持續的抗原結合并不會像傳統觀念認為的那樣必然導致T細胞的終末分化和耗竭。相反，它能維持TSL細胞的增殖和自我更新。而在這個過程中，抑制性的PD-1通路扮演了至關重要的角色。它如同一位精密的調音師，通過微調TCR信號的強度，防止T細胞因信號過強而“燃燒殆盡”，從而選擇性地保護并擴增那些對腫瘤抗原具有最高親和力的TSL細胞克隆。

因此，將PD-1通路比喻為“保護傘”更為貼切。在淋巴結這個“訓練基地”中，PD-1通路保護著最具潛力的“精英T細胞學員”（高親和力TSL細胞），防止它們在持續的“高強度訓練”（抗原刺激）中過早分化或凋亡。這個“保護傘”機制確保了機體能源源不斷地產生高效的效應T細胞，為持久抗腫瘤免疫提供了可再生的細胞來源。這一發現將PD-1的功能從單純的“抑制者”提升為抗腫瘤免疫的“維系者”，為我們理解免疫系統的復雜智慧提供了全新的維度。

研究深潛：3D成像揭示T細胞“保育”微環境

為了揭開這一深層機制，研究團隊整合了尖端的三維多重免疫熒光成像技術與精密的生物學分析，對腫瘤引流淋巴結（tdLN）的微環境進行了前所未有的“透視”。

三維多重組織成像揭示了胸導管淋巴結(tdLN)中的晚期抗原呈遞微環境

首先，研究團隊利用創新技術“看見”了tdLN的內部動態。 他們開發了一套優化的3D組織染色方案和分布式計算流程，能夠對包含超過一百萬個細胞的大型3D組織樣本進行單細胞水平的精細分析。通過對小鼠模型tdLN切片的3D成像，并結合多種關鍵蛋白標志物（如干性標志物TCF-1、SLAMF6，活化標志物BATF、PD-1，增殖標志物Ki-67）的染色，研究人員得以精確繪制出不同T細胞亞群的空間分布圖譜及其功能狀態。

其次，研究揭示了TSL細胞的“保育”微環境。 在tdLN的T細胞區，成像技術捕捉到了由一小部分抗原特異性T細胞（OT-I細胞）與1型常規樹突狀細胞（cDC1）緊密關聯形成的獨特細胞簇。這些簇中的T細胞高表達干細胞樣標志物（TCF-1和SLAMF6）和活化標志物（PD-1和BATF），表明它們正處于一種獨特的“活化干細胞樣”狀態。

PD-1SSLAMF6+ TSL細胞在tdLN中被獨特保留

深入分析發現，這些表達高水平SLAMF6的TSL細胞（SLAMF6+ TSL）表現出最強的增殖能力，并且優先定位于cDC1密集區域。這一空間上的緊密關聯，以及PD-1和BATF的持續高表達，有力地證明了即使在初始免疫啟動數天后，這些TSL細胞仍在接受來自cDC1的持續抗原信號。

最關鍵的發現是，PD-1通路在此過程中發揮了核心的“保育”作用。它通過精細調節持續的TCR信號，保護了這些高親和力的TSL細胞，使其得以選擇性擴增，并作為效應T細胞的可再生來源被長期維持。這一系列發現共同描繪出PD-1通路在tdLN微環境中對高親和力TSL細胞的獨特“保育”機制，完美解釋了精英T細胞如何能在持續的抗原刺激下保持其干性與活力。

雙刃劍效應：重新審視抗PD-1療法的潛在代價

這項研究揭示了PD-1通路的雙重作用，也迫使我們必須重新審視當前抗PD-1療法的潛在代價——它可能是一把“雙刃劍”。

一方面，PD-1阻斷在短期內釋放了T細胞的殺傷力；但另一方面，它也破壞了維持TSL細胞所必需的精細調控機制。 當使用抗PD-1抗體阻斷該通路時，對TCR信號的微調作用消失，導致那些親和力最高的TSL細胞接收到過強的、不受約束的刺激信號，從而被過早地推向終末分化或凋亡。

這種“殺雞取卵”或“竭澤而漁”式的效應，可能正是導致臨床獲得性耐藥的關鍵原因。雖然短期內T細胞活性增強，帶來了腫瘤消退，但其代價是耗盡了體內最寶貴、最具長期抗腫瘤潛力的TSL細胞庫。一旦這個“種子庫”被耗竭，免疫系統便失去了持續補充效應T細胞的能力，腫瘤細胞便可能卷土重來，導致疾病復發。

潛在后果

描述

TSL細胞庫耗竭

持續的PD-1阻斷可能導致高親和力TSL細胞逐漸喪失，削弱機體長期對抗腫瘤的能力。

獲得性耐藥

TSL細胞是持續補充效應T細胞的來源，其耗竭可能導致腫瘤在治療一段時間后出現獲得性耐藥，即腫瘤復發且對原治療不再敏感。

腫瘤復發

缺乏持續的、高效的效應T細胞供應，腫瘤細胞可能逃脫免疫監視，導致疾病進展和復發。

治療窗口縮窄

隨著TSL細胞的減少，后續免疫治療的有效性可能大打折扣，限制了患者的治療選擇。

這一發現深刻解釋了為何部分患者對檢查點抑制劑響應不佳，以及為何許多患者在初步緩解后最終會復發。簡單粗暴地“解除剎車”，可能在長遠來看破壞了免疫系統賴以取勝的“根基”。

展望：邁向精準調控的癌癥免疫治療新紀元

基于對PD-1通路雙重角色的全新理解，未來的癌癥免疫治療將不再是簡單的“一刀切”式阻斷，而是邁向一個更加精準、智慧的調控新紀元。

首先是優化PD-1阻斷策略，實現時機與劑量的精細化。 未來的臨床實踐需要探索更智能的給藥方案，例如，精準定義最佳治療窗口，避免在TSL細胞庫尚未建立時過早干預；重新評估劑量反應關系，尋找既能有效抗癌又能最小化TSL細胞損傷的最佳劑量；或探索間歇性、周期性給藥，為TSL細胞提供“休養生息”的機會，以延長療效。

其次是開發平衡療效與TSL細胞維持的聯合治療策略。 未來的研究方向將聚焦于將PD-1抑制劑與能夠促進TSL細胞增殖、存活或自我更新的藥物（如特定細胞因子）聯用，以抵消PD-1阻斷帶來的負面影響。此外，結合能夠重塑腫瘤引流淋巴結微環境、使其更有利于TSL細胞維持的療法，也將是重要的探索方向。

最后，開發基于TSL細胞狀態的新型生物標志物，實現精準患者分層。 通過檢測患者體內TSL細胞的數量與功能狀態（如TCF-1+PD-1+SLAMF6high細胞亞群）、監測高親和力TCR克隆的動態演變，以及評估PD-1通路對TCR信號的調控效率，醫生將能夠更精準地預測患者對治療的反應，從而為每位患者量身定制最優的個體化治療方案。

總結

總之，這項研究并非否定免疫治療的巨大價值，而是為其未來的發展指出了局限性與改良方向。它強調了免疫系統內部精妙的平衡機制，推動我們從將PD-1視為簡單的“剎車”，轉變為理解其作為精密“微調器”的關鍵作用。通過邁向“精準調控”的新時代，我們有望開發出更智能、更持久的免疫療法，最大化地保留患者的長期抗腫瘤免疫力，從而真正實現對癌癥的長期控制乃至治愈。

原文獻：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09440-x

免責聲明：本公眾號旨在為醫療衛生專業人士提供腫瘤領域資訊參考，促進專業交流。內容僅供信息交流，不可替代專業醫療指導，亦非診療建議。 據此操作，風險自擔。若發現內容侵權，請及時聯系處理。歡迎專業人士提出寶貴建議，共同促進學術交流質量提升。