Nature Aging：最新研究發現恢復衰老干細胞活力的關鍵分子

生物力學改變是造血干細胞（HSCs）衰老過程中再生能力下降的原因之一。RhoA 是機械信號傳導的關鍵調節因子，但其在干細胞衰老過程中機械轉導中的作用尚不明確。

2025年11月24日，來自巴塞羅那 Bellvitge 生物醫學研究所的研究團隊在Nature Aging雜志發表題為“Targeting RhoA nuclear mechanoactivity rejuvenates aged hematopoietic stem cells”的文章。

該研究發現，衰老的 HSCs 會承受著更高的核膜張力，而降低 RhoA 活性可以降低衰老 HSCs的核膜張力，改善衰老狀態。

此外，抑制 RhoA 可通過上調 Klf4 的表達和轉錄活性，從而改善衰老造血干細胞的再生能力和體內淋巴/髓系分化。

研究人員首先探究了衰老造血干細胞中的 RhoA 活性是否發生改變，發現與年輕小鼠中分離出造血干細胞相比，老年小鼠分離的 HSC 的 RhoA 活性顯著上調，而 RhoA抑制劑（Ri）處理則顯著降低了老年 HSC 中RhoA 的水平，表明 HSC 中 RhoA 在衰老過程中會被激活。

緊接著，研究人員利用圖像分析算法從 DAPI 染色的 HSC 細胞核的三維共聚焦圖像中提取形態計量學和熒光強度特征并進行分析，發現 RhoA 抑制劑可恢復衰老HSC中DAPI高表達區域。

進一步研究發現，衰老造血干細胞中 H3K9 甲基化水平會降低，導致細胞核拉伸，進而增加 RhoA 活化并加速 HSCs 衰老。值得注意的是，RhoA 抑制劑可以恢復衰老 HSCs 中 H3K9 的甲基化水平。

接下來，研究人員探究了 Ri 處理后衰老 HSC 的轉錄變化，重點關注了少數上調基因：Klf4、Klf6和Klf2。機制上，RhoA 抑制可上調 Klf4 的表達和轉錄活性，從而改善衰老造血干細胞的再生能力和體內淋巴/髓系分化。

最后，研究人員進行非競爭性移植實驗，將衰老 Ri 處理組 HSC 移植到年輕的免疫缺陷小鼠和Kit W-41J突變小鼠（NBSGW）體內，比較其與年輕和衰老對照組干細胞的再生能力。值得注意的是，經 Ri 處理的老年 HSC 在移植終點時的植入情況與年輕 HSC 相似，并且與老年對照 HSC 相比，其外周血再生能力顯著增強。這些數據表明，抑制 RhoA 活性可改善衰老 HSC 的功能。

綜上所述，該研究揭示了一條內在的 RhoA 依賴性機械信號通路，該通路可作為藥物靶點以恢復衰老干細胞的功能。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01014-w