奧希替尼+局部治療提前清除耐藥細(xì)胞，多發(fā)轉(zhuǎn)移也獲益

作者：seacat

既往研究提示通過對寡轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行手術(shù)或放療（局部鞏固治療LCT），可改善寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，EGFR-TKI與LCT聯(lián)合使用可能清除耐藥細(xì)胞株，并延緩全身性疾病進(jìn)展。

2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會大會（ESMO 2025）報道的NorthStar研究結(jié)果顯示，奧希替尼誘導(dǎo)治療后疾病未進(jìn)展的晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，接受LCT治療的中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)25.3個月，顯著優(yōu)于單藥奧希替尼（中位PFS 17.5個月）。

探索性分析顯示對所有病灶進(jìn)行LCT的患者中位PFS更長。NorthStar研究為那些無法接受TKI聯(lián)合（化療或單抗）一線治療的EGFR突變患者提供另一種治療選擇。

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多發(fā)轉(zhuǎn)移患者奧希替尼后局部鞏固治療也有獲益

NorthStar研究是一項多中心、隨機對照、II期臨床試驗，研究納入EGFR經(jīng)典突變（Ex19del/L858R）轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，既往未經(jīng)TKI治療，或攜帶獲得性T790M突變且未經(jīng)第三代EGFR-TKI治療。所有患者均接受奧希替尼80 mg劑量誘導(dǎo)治療6~12周，隨后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者按1:1隨機分配，繼續(xù)接受奧希替尼單藥治療或奧希替尼聯(lián)合LCT。

研究共隨機入組119例患者（奧希替尼單藥組n=63，奧希替尼+LCT組n=56）。兩組中絕大多數(shù)患者（約95%）未曾使用過TKI治療。基線時每組約70%的患者伴有多發(fā)轉(zhuǎn)移（>3個轉(zhuǎn)移灶），約三分之一的患者存在腦轉(zhuǎn)移。在84例伴有多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中，超過70%伴有5個以上轉(zhuǎn)移灶，約30%伴有10個以上轉(zhuǎn)移灶，且胸腔積液和淋巴管擴(kuò)散較為常見，這表明該人群代表了真實世界中的患者群體，疾病負(fù)擔(dān)沉重。在LCT方式選擇方面，58.9%的患者接受放療，32.1%的患者接受手術(shù)，9%的患者則為手術(shù)和放療聯(lián)合模式。

圖一 NorthStar研究入組患者基線特征

與奧希替尼單藥組的17.5個月相比，奧希替尼+LCT組的中位PFS顯著延長至25.3個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低34%（HR=0.66，95%CI 0.50-0.87；P=0.025）。同時，奧希替尼+LCT組在多個亞組中均觀察到明顯的PFS獲益：

• Ex19del突變亞組：39.8個月 vs. 22.4個月（HR=0.57，95%CI 0.40-0.82）；
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• L858R突變亞組：19.0個月 vs. 11.0個月（HR=0.60，95%CI 0.39-0.92）；
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• 隨機化時≤3個轉(zhuǎn)移灶亞組：33.1個月 vs. 22.4個月（HR=0.67，95%CI 0.43-1.03）；
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• 隨機化時>3個轉(zhuǎn)移灶亞組：19.7個月 vs. 15.9個月（HR=0.70，95%CI 0.50-1.00）。

這些數(shù)據(jù)表明，奧希替尼+LCT并不僅限于伴有寡轉(zhuǎn)移的患者，伴有多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者也可能從中獲益。那么具體哪些多發(fā)轉(zhuǎn)移患者能從奧希替尼+LCT獲益呢？

圖二 NorthStar研究 轉(zhuǎn)移灶≤3個和>3個患者的PFS曲線

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對全部病灶LCT的患者PFS獲益更大

在基線119例隨機化患者中，29%的患者伴有寡轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶≤3個），71%的患者伴有多發(fā)轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶>3個）。在使用奧希替尼進(jìn)行6~12周的誘導(dǎo)治療后，13%的多發(fā)轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)變?yōu)檎T導(dǎo)性寡轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移灶減少到≤3個。

誘導(dǎo)治療后56例患者隨機分配到LCT組，其中，伴有原發(fā)寡轉(zhuǎn)移的患者中100%接受了全面LCT（即對所有病灶進(jìn)行LCT），伴有誘導(dǎo)性寡轉(zhuǎn)移的患者中71%接受了全面LCT，伴有多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中56%接受了全面LCT。總的來說，最初伴有多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中有59%最終接受了全面LCT。

圖三NorthStar研究中患者治療歷程

亞組分析結(jié)果顯示，最初伴有多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中接受全面LCT的患者中位PFS為27.9個月，接受部分LCT的患者中位PFS為14.5個月，提示多發(fā)轉(zhuǎn)移患者接受全面LCT獲益更大，能否實行全面LCT可能比轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量更能準(zhǔn)確預(yù)測LCT的療效。

圖四 NorthStar研究中多發(fā)轉(zhuǎn)移患者接受完全LCT和部分LCT的PFS曲線

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LCT僅輕微增加不良反應(yīng)

安全性方面，奧希替尼+LCT組未觀察到明顯的額外毒性反應(yīng)，最常見的不良事件是皮膚疾病、食欲不振和呼吸困難，肺炎的發(fā)生率并未超出胸腔放療預(yù)期的水平增加，且未觀察到4~5級LCT相關(guān)的不良事件，這證實了在奧希替尼基礎(chǔ)上加用LCT是可行且安全的。

圖五 NorthStar研究常見不良反應(yīng)匯總

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NorthStar研究為EGFR突變晚期患者接受LCT治療提供了“指北”

EGFR晚期患者接受LCT的研究有很多，但疑問依然有很多，比如哪些患者適合接受LCT?是寡轉(zhuǎn)移還是多發(fā)轉(zhuǎn)移？什么時候進(jìn)行LCT？耐藥前還是耐藥后？采取什么樣的LCT？手術(shù)還是放療？應(yīng)該對哪些病灶進(jìn)行LCT？

NorthStar研究正如其名（北極星），為上述問題提供了“指北”。從NorthStar研究看LCT可以既可用于寡轉(zhuǎn)移患者，也可以用于多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，關(guān)鍵是要對所有病灶進(jìn)行LCT。何時進(jìn)行LCT？從PFS看TKI耐藥前進(jìn)行LCT有更長的PFS，但PFS優(yōu)勢能否轉(zhuǎn)化為總生存（OS）獲益？尤其是單藥TKI組耐藥后也能接受局部治療的情況下OS獲益是否會進(jìn)一步稀釋？

圖六NorthStar研究試圖解答的問題

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更多有待解答的問題

此外目前LCT相關(guān)研究對于殘留病灶的定義多數(shù)是基于影像學(xué)，然而基于ctDNA檢測MRD（微小殘留病灶）更能反映TKI對全身疾病的控制，即TKI治療后ctDNA清除的狀態(tài)下的影像學(xué)殘留病灶才可能是真正可局部治療的殘留病灶，接受LCT可能有更大獲益。

目前的研究也提示對所有病灶進(jìn)行LCT獲益最大，但有些病灶雖然已經(jīng)存在但已經(jīng)滅活，是否不需要LCT也能獲益？如何判斷病灶滅活，通過腫瘤的PET代謝反應(yīng)判斷是否可行？

圖七 如何更精準(zhǔn)判斷可進(jìn)行LCT的殘留病灶

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LCT 的PFS數(shù)值不亞于聯(lián)合治療，為不能接受TKI聯(lián)合治療的患者提供更多選擇

雖然NorthStar研究解答了很多問題，也留下了很多問題，但其療效顯著是確切的，接受LCT的患者尤其是對所有病灶進(jìn)行LCT的患者的PFS數(shù)值不亞于TKI聯(lián)合（化療或單抗）治療。

TKI聯(lián)合治療雖然能改善PFS和OS，但TKI聯(lián)合治療的藥物毒性和經(jīng)濟(jì)毒性使相當(dāng)一部分患者無法承受，LCT以其較小的額外毒性，相對低廉的價格同時也具有顯著的PFS獲益使其成為未來一線治療的重要一環(huán)，為無法接受TKI聯(lián)合治療的患者提供高效低毒的治療選擇。

參考文獻(xiàn)

Yasir Y. Elamin, Saumil Gandhi, Mara Antonoff, et al. NorthStar: A phase II randomized study of osimertinib (OSI) with or without local consolidative therapy (LCT) for metastatic EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ESMO. Abstract LBA72

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