一種療法，有望治療多種遺傳?。抗鸫髮W(xué)科學(xué)家：通用型基因編輯療法登場

在基因治療領(lǐng)域，科學(xué)家一直面臨一個嚴峻挑戰(zhàn)：每一種致病突變都需要“單獨定制”一款基因治療藥物。這種投入高昂、開發(fā)周期漫長的模式難以滿足全球數(shù)千種罕見病的巨大需求。如今，這一困境正被一項突破性技術(shù)打破。

近日，哈佛大學(xué)的劉如謙教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊在《自然》雜志上發(fā)表了一項開創(chuàng)性研究，他們成功開發(fā)出了一種名為“先導(dǎo)編輯介導(dǎo)的提前終止密碼子通讀”（PERT）的創(chuàng)新基因編輯策略。該技術(shù)直指約30%罕見病的共同致病機制——無義突變，有望用一種基因編輯藥物同時治療多種遺傳疾病。

在正常蛋白質(zhì)合成過程中，細胞按照mRNA上的遺傳指令逐一組裝氨基酸形成功能蛋白。當(dāng)翻譯裝置讀到UAA、UAG或UGA等終止密碼子時，蛋白質(zhì)合成過程自然結(jié)束。然而，當(dāng)DNA序列中出現(xiàn)無義突變時，異常的終止密碼子會提前出現(xiàn)，使翻譯過程過早終止，導(dǎo)致細胞只能產(chǎn)出截短且無功能的異常蛋白。根據(jù)ClinVar數(shù)據(jù)庫，在超過20萬個記錄的致病突變中，無義突變占比高達24%，涉及巴滕病、泰-薩克斯病、C1型尼曼-皮克病等多種罕見遺傳病。

傳統(tǒng)基因治療通?！爸鹨恍拚辈煌臒o義突變，但每一種突變都需獨立開發(fā)基因編輯工具，難以規(guī)?；茝V。在最新研究中，劉如謙團隊則提出了更具普適性的思路：通過基因編輯讓細胞永久獲得察覺到終止密碼子異常過早出現(xiàn)的能力，從源頭上恢復(fù)完整蛋白質(zhì)的生成。這意味著，無論患者攜帶何種無義突變，都可能通過同一種療法獲益，從而推動罕見病基因治療向“通用型、一勞永逸”的方向發(fā)展。

這一策略的關(guān)鍵創(chuàng)新在于將先導(dǎo)編輯系統(tǒng)與工程化抑制型tRNA（sup-tRNA）有機結(jié)合。抑制型tRNA是一類特殊tRNA分子，能夠識別提前出現(xiàn)的終止密碼子并添加相應(yīng)氨基酸，使翻譯得以繼續(xù)進行，從而生成功能性蛋白。在該研究中，團隊通過系統(tǒng)篩選數(shù)萬種tRNA變體，最終構(gòu)建出一種新型抑制型tRNA。

隨后，研究人員利用先導(dǎo)編輯技術(shù)將這種工程化tRNA精準(zhǔn)整合進細胞基因組中，用以替換原有的冗余tRNA序列。研究共同第一作者Steven Erwood博士指出，此次突破得益于先導(dǎo)編輯系統(tǒng)的多功能性，使他們能夠進行以往技術(shù)難以實現(xiàn)的tRNA復(fù)雜修飾。團隊測試了數(shù)千種先導(dǎo)編輯方案，最終篩選出效率最佳的設(shè)計。

圖片來源：123RF

在細胞模型實驗中，研究者運用先導(dǎo)編輯技術(shù)，將新型抑制型tRNA分別整合至巴滕病、泰-薩克斯病和C1型尼曼-皮克病的人類細胞模型。在相同的基因編輯條件下，這些模型中的關(guān)鍵酶活性均恢復(fù)到正常水平的20%-70%，而這一幅度足以達到緩解臨床癥狀的理論閾值。

在動物實驗中，團隊進一步在黏多糖貯積癥IH型小鼠模型中驗證了PERT策略的有效性。在大腦、肝臟和脾臟等受累組織中，PERT技術(shù)使酶活性恢復(fù)至正常水平約6%，這一水平已足以幾乎完全消除疾病表型。

尤為重要的是，研究未觀察到脫靶編輯、正常蛋白質(zhì)合成異常等安全性風(fēng)險。研究人員推測，這是因為哺乳動物細胞本身具備確保蛋白質(zhì)正確合成的額外機制，而PERT僅引入低水平的工程化抑制型tRNA，因此對正常蛋白質(zhì)翻譯過程的干擾極小。

PERT技術(shù)的突破性意義在于，它有望打破“一次治療僅針對一種突變”的限制。若能實現(xiàn)單種藥物覆蓋多種疾病，可受益的患者群體規(guī)模將呈數(shù)量級增長。這既能讓更多患者受益，也將為罕見病基因編輯藥物的研發(fā)創(chuàng)造更強勁的動力。

目前，劉如謙團隊正進一步優(yōu)化PERT技術(shù)，并在更多遺傳疾病的動物模型中開展系統(tǒng)驗證，力爭推動其邁向臨床試驗。

參考資料：

[1] Pierce, S.E., Erwood, S., Oye, K. et al. Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09732-2

[2] Single prime editing system could potentially treat multiple genetic diseases. .Retrieved November 17, 2025, from https://www.broadinstitute.org/news/single-prime-editing-system-could-potentially-treat-multiple-genetic-diseases

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