【文獻(xiàn)學(xué)習(xí)】IDH突變型星形細(xì)胞瘤中EGFR改變是不良預(yù)后因素

在當(dāng)前的診斷和分級(jí)系統(tǒng)中，成人彌漫性膠質(zhì)瘤根據(jù)是否存在IDH1/2突變以及1p/19q共缺失的情況，分為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（IDH野生型）、星形細(xì)胞瘤（IDH突變型且1p/19q完整）和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（IDH突變型且伴1p/19q共缺失）。

在cIMPACT-NOW更新3和5發(fā)布之前，這些腫瘤的分級(jí)完全依據(jù)組織學(xué)特征，第五版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南納入了這兩項(xiàng)更新的結(jié)果。

本指南引入了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（特征為EGFR擴(kuò)增、7號(hào)染色體獲得伴10號(hào)染色體缺失（+7/-10）以及TERT啟動(dòng)子（TERTp）突變）和IDH突變型星形細(xì)胞瘤，WHO4級(jí)（存在CDKN2A/B純合缺失）的分子診斷標(biāo)準(zhǔn)。

值得注意的是，在IDH突變型星形細(xì)胞瘤中，EGFR擴(kuò)增、+7/-10染色體改變和TERT啟動(dòng)子突變也偶有發(fā)現(xiàn)，但這些改變的發(fā)生頻率尚不明確，而且在IDH突變型星形細(xì)胞瘤中的預(yù)后意義也存在爭(zhēng)議。

本研究利用四個(gè)獨(dú)立的膠質(zhì)瘤數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)，包括美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所隊(duì)列（GENIE-DFCI）隊(duì)列（n=251）、膠質(zhì)瘤縱向分析聯(lián)盟（GLASS）隊(duì)列（n=77）、紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）隊(duì)列（n=192）以及癌癥基因組圖譜（TCGA）隊(duì)列（n=270），以上構(gòu)成了含有790例IDH突變型星形細(xì)胞瘤的合并隊(duì)列（圖1a）。以確定特定分子改變對(duì)IDH突變型星形細(xì)胞瘤無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的影響。

圖1：a：合并隊(duì)列（n=790）的腫瘤圖譜，包含人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、組織病理、WHO分級(jí)和分子信息。b：合并隊(duì)列中存在EGFR改變和/或CDKN2A/B純合性缺失的病例百分比，以及既無(wú)EGFR擴(kuò)增或突變也無(wú)CDKN2A/B純合性缺失的病例百分比（標(biāo)注為EGFR及CDKN2A/B野生型）、存在致病性EGFR改變的病例百分比和存在CDKN2A/B純合性缺失的病例百分比。c：存在EGFR改變的病例中，基因擴(kuò)增和致病性激活突變的占比。

在合并隊(duì)列中，TERTp突變和+7/-10染色體變異極為罕見，且在單變量模型中對(duì)生存期無(wú)顯著影響。2.5%的病例（20/790）存在EGFR改變，包括擴(kuò)增（1.8%；隊(duì)列范圍0.7%-7.8%）或激活突變（0.8%；隊(duì)列范圍0%-2.6%）（表S1）。CDKN2A/B純合缺失更為常見，發(fā)生率為12.3%（97/790）（隊(duì)列范圍10.8%-22.1%）。4例（0.5%）病例同時(shí)存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變，而大多數(shù)病例（85.7%，677/790）的上述兩個(gè)基因均為野生型（圖1b）。

在EGFR改變中，大部分（14/20）為擴(kuò)增，其余（6/20）為導(dǎo)致受體結(jié)構(gòu)性激活的致病性突變（圖1c）。與CDKN2A/B缺失類似，EGFR改變的存在與更高的組織學(xué)分級(jí)、更多的總拷貝數(shù)變異和更高的腫瘤突變負(fù)荷相關(guān)，提示EGFR改變與基因組不穩(wěn)定性和腫瘤進(jìn)展相關(guān)。三個(gè)分子定義組之間在年齡、性別或MGMT啟動(dòng)子甲基化頻率方面未發(fā)現(xiàn)差異（表S2）。

表S1：每個(gè)隊(duì)列中CDKN2A/B純合缺失、EGFR改變以及兩個(gè)基因均為野生型的患者數(shù)量（a：GENIE-DFCI隊(duì)列中有1例同時(shí)存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變；b：GLASS隊(duì)列中有3例同時(shí)存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變；c：致病性EGFR突變包括：R108K、A289D、A289V、G598V、S784F和E884K。

表S2：存在CDKN2A/B純合性缺失、EGFR改變以及兩個(gè)基因均為野生型的IDH突變型星形細(xì)胞瘤的臨床和分子特征（a：共有4例同時(shí)存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變；b：有3例組織學(xué)2級(jí)的病例同時(shí)存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變；c：有1例組織學(xué)分級(jí)4級(jí)的病例同時(shí)存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變；d：并非所有病例都有可用的MGMT啟動(dòng)子甲基化數(shù)據(jù)；FGA：基因組改變比例；CNV：拷貝數(shù)變異；TMB=腫瘤突變負(fù)荷；粗體表示p值<0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

與EGFR和CDKN2A/B均為野生型的IDH突變型星形細(xì)胞瘤相比，存在CDKN2A/B純合性缺失或EGFR改變的病例PFS和OS顯著縮短（PFS：CDKN2A/B缺失組p=0.0004，EGFR改變組p=0.0046；OS：CDKN2A/B缺失組和EGFR改變組均p<0.0001）（圖1d-e）。

值得注意的是，EGFR改變僅在GENIE-DFCI隊(duì)列和GLASS隊(duì)列中對(duì)生存期有顯著影響（MSKCC隊(duì)列中存在生存期縮短的趨勢(shì)，TCGA隊(duì)列中無(wú)顯著影響），而CDKN2A/B缺失在每個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中均對(duì)OS有顯著影響，這可能與分子改變的發(fā)生頻率差異有關(guān)。

EGFR改變的IDH突變型星形細(xì)胞瘤患者的生存期顯著長(zhǎng)于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者（p<0.0001）。按組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行分層后，僅在組織學(xué)2-3級(jí)病例中，PFS和OS的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PFS：CDKN2A/B缺失組p=0.0005，EGFR改變組p=0.0007；OS：CDKN2A/B缺失組p<0.0001，EGFR改變組p=0.0002），而在組織學(xué)4級(jí)病例中無(wú)顯著差異（圖1f、g及表S2）。

EGFR改變的類型與總生存期的影響無(wú)關(guān)，與EGFR和CDKN2A/B均為野生型的病例相比，EGFR擴(kuò)增（p=0.0008）和致病性突變（p=0.0029）均導(dǎo)致總生存期縮短，且EGFR擴(kuò)增病例與EGFR突變病例之間無(wú)差異。

圖1：（d-e）合并隊(duì)列中，EGFR野生型且CDKN2A/B野生型病例、EGFR擴(kuò)增病例和致病性EGFR突變病例的無(wú)進(jìn)展生存期（d）和總生存期（e）的Kaplan-Meier曲線；（f-g）組織學(xué)2-3級(jí)（f）和組織學(xué)4級(jí)病例（g）的總生存期Kaplan-Meier曲線。（h）合并隊(duì)列中，EGFR野生型且CDKN2A/B野生型病例、EGFR擴(kuò)增病例和致病性EGFR突變病例的總生存期Kaplan-Meier曲線；（i-j）多因素分析顯示在PFS和OS方面，EGFR改變與年齡、性別、組織學(xué)分級(jí)及CDKN2A/B純合缺失的風(fēng)險(xiǎn)比；（k）在OS方面，EGFR擴(kuò)增、EGFR致病性突變及年齡、性別、組織學(xué)分級(jí)及CDKN2A/B缺失的風(fēng)險(xiǎn)比（Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型同時(shí)將隊(duì)列/數(shù)據(jù)集來(lái)源作為協(xié)變量納入分析）。

本研究的一個(gè)顯著局限性是IDH突變型星形細(xì)胞瘤中EGFR改變相對(duì)罕見，不得不合并了多個(gè)在患者生存期、EGFR改變類型/頻率以及分子分析方法方面存在差異的隊(duì)列。由于不同的WHO分級(jí)以及不同數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源的患者生存期存在顯著差異，研究者采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，并將數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源作為協(xié)變量，以確定分子特征的獨(dú)立影響。

以上分析顯示，年齡（風(fēng)險(xiǎn)比：1.01，95%CI：1.00-1.03；p=0.0305）、CDKN2A/B缺失（HR：1.67，95%CI：；p=0.0034）和EGFR改變（HR：1.92，95%CI：1.03-3.61；p=0.0415）與更差的PFS獨(dú)立相關(guān)（圖1i）；而年齡（HR：1.02，95%CI：1.00-1.03；p=0.0195）、組織學(xué)分級(jí)（HR：1.33，95%CI：1.03-1.71；p=0.0028）、CDKN2A/B缺失（HR：2.04，95%CI：1.49-2.79；p<0.0001）和EGFR改變（HR：2.99，95%CI：1.62-5.54；p=0.0005）與更差的OS獨(dú)立相關(guān)（圖1j）。EGFR擴(kuò)增（HR：2.93，95%CI1.43-6.00；p=0.0032）和突變（HR：3.56，95%CI：1.31-9.70；p=0.0129）均與更差的生存期獨(dú)立相關(guān)（圖1k）。

盡管相對(duì)少見，但EGFR擴(kuò)增和致病性激活突變可能發(fā)生在IDH突變型星形細(xì)胞瘤中，且與更差的PFS和OS相關(guān)，其影響程度與CDKN2A/B缺失相當(dāng)?shù)嗷オ?dú)立。雖然這些EGFR改變導(dǎo)致IDH突變型星形細(xì)胞瘤患者的生存期顯著縮短，但仍然優(yōu)于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

總體而言，IDH突變型星形細(xì)胞瘤中存在EGFR改變（尤其是在無(wú)CDKN2A/B缺失或非WHO 4級(jí)的情況下）會(huì)導(dǎo)致腫瘤行為顯著更具侵襲性，需要更密切的隨訪和更積極的治療干預(yù)。這些數(shù)據(jù)表明，EGFR改變的存在可能足以將這些腫瘤升級(jí)為WHO4級(jí)，若在獨(dú)立數(shù)據(jù)集中得到驗(yàn)證，未來(lái)的WHO分級(jí)系統(tǒng)應(yīng)予以考慮。

隨著分類的不斷完善，EGFR靶向治療在這一罕見的IDH突變型星形細(xì)胞瘤分子亞群中的潛在獲益尚不明確。鑒于其在預(yù)后評(píng)估和治療方面的意義，開展臨床前研究是合理的。

參考資料：EGFR alteration isan adverse prognostic factor in IDH mutant astrocytoma. Acta Neuropathologica (2025) 150:20 DOI：10.1007/s00401-025-02928-w

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