【文獻學習】IDH突變型星形細胞瘤中EGFR改變是不良預后因素

在當前的診斷和分級系統中，成人彌漫性膠質瘤根據是否存在IDH1/2突變以及1p/19q共缺失的情況，分為膠質母細胞瘤（IDH野生型）、星形細胞瘤（IDH突變型且1p/19q完整）和少突膠質細胞瘤（IDH突變型且伴1p/19q共缺失）。

在cIMPACT-NOW更新3和5發布之前，這些腫瘤的分級完全依據組織學特征，第五版WHO中樞神經系統腫瘤分類指南納入了這兩項更新的結果。

本指南引入了膠質母細胞瘤（特征為EGFR擴增、7號染色體獲得伴10號染色體缺失（+7/-10）以及TERT啟動子（TERTp）突變）和IDH突變型星形細胞瘤，WHO4級（存在CDKN2A/B純合缺失）的分子診斷標準。

值得注意的是，在IDH突變型星形細胞瘤中，EGFR擴增、+7/-10染色體改變和TERT啟動子突變也偶有發現，但這些改變的發生頻率尚不明確，而且在IDH突變型星形細胞瘤中的預后意義也存在爭議。

本研究利用四個獨立的膠質瘤數據集的數據，包括美國Dana-Farber癌癥研究所隊列（GENIE-DFCI）隊列（n=251）、膠質瘤縱向分析聯盟（GLASS）隊列（n=77）、紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）隊列（n=192）以及癌癥基因組圖譜（TCGA）隊列（n=270），以上構成了含有790例IDH突變型星形細胞瘤的合并隊列（圖1a）。以確定特定分子改變對IDH突變型星形細胞瘤無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的影響。

圖1：a：合并隊列（n=790）的腫瘤圖譜，包含人口統計學、組織病理、WHO分級和分子信息。b：合并隊列中存在EGFR改變和/或CDKN2A/B純合性缺失的病例百分比，以及既無EGFR擴增或突變也無CDKN2A/B純合性缺失的病例百分比（標注為EGFR及CDKN2A/B野生型）、存在致病性EGFR改變的病例百分比和存在CDKN2A/B純合性缺失的病例百分比。c：存在EGFR改變的病例中，基因擴增和致病性激活突變的占比。

在合并隊列中，TERTp突變和+7/-10染色體變異極為罕見，且在單變量模型中對生存期無顯著影響。2.5%的病例（20/790）存在EGFR改變，包括擴增（1.8%；隊列范圍0.7%-7.8%）或激活突變（0.8%；隊列范圍0%-2.6%）（表S1）。CDKN2A/B純合缺失更為常見，發生率為12.3%（97/790）（隊列范圍10.8%-22.1%）。4例（0.5%）病例同時存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變，而大多數病例（85.7%，677/790）的上述兩個基因均為野生型（圖1b）。

在EGFR改變中，大部分（14/20）為擴增，其余（6/20）為導致受體結構性激活的致病性突變（圖1c）。與CDKN2A/B缺失類似，EGFR改變的存在與更高的組織學分級、更多的總拷貝數變異和更高的腫瘤突變負荷相關，提示EGFR改變與基因組不穩定性和腫瘤進展相關。三個分子定義組之間在年齡、性別或MGMT啟動子甲基化頻率方面未發現差異（表S2）。

表S1：每個隊列中CDKN2A/B純合缺失、EGFR改變以及兩個基因均為野生型的患者數量（a：GENIE-DFCI隊列中有1例同時存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變；b：GLASS隊列中有3例同時存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變；c：致病性EGFR突變包括：R108K、A289D、A289V、G598V、S784F和E884K。

表S2：存在CDKN2A/B純合性缺失、EGFR改變以及兩個基因均為野生型的IDH突變型星形細胞瘤的臨床和分子特征（a：共有4例同時存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變；b：有3例組織學2級的病例同時存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變；c：有1例組織學分級4級的病例同時存在CDKN2A/B純合缺失和EGFR改變；d：并非所有病例都有可用的MGMT啟動子甲基化數據；FGA：基因組改變比例；CNV：拷貝數變異；TMB=腫瘤突變負荷；粗體表示p值<0.05，具有統計學顯著性。

與EGFR和CDKN2A/B均為野生型的IDH突變型星形細胞瘤相比，存在CDKN2A/B純合性缺失或EGFR改變的病例PFS和OS顯著縮短（PFS：CDKN2A/B缺失組p=0.0004，EGFR改變組p=0.0046；OS：CDKN2A/B缺失組和EGFR改變組均p<0.0001）（圖1d-e）。

值得注意的是，EGFR改變僅在GENIE-DFCI隊列和GLASS隊列中對生存期有顯著影響（MSKCC隊列中存在生存期縮短的趨勢，TCGA隊列中無顯著影響），而CDKN2A/B缺失在每個獨立隊列中均對OS有顯著影響，這可能與分子改變的發生頻率差異有關。

EGFR改變的IDH突變型星形細胞瘤患者的生存期顯著長于IDH野生型膠質母細胞瘤患者（p<0.0001）。按組織學分級進行分層后，僅在組織學2-3級病例中，PFS和OS的差異具有統計學意義（PFS：CDKN2A/B缺失組p=0.0005，EGFR改變組p=0.0007；OS：CDKN2A/B缺失組p<0.0001，EGFR改變組p=0.0002），而在組織學4級病例中無顯著差異（圖1f、g及表S2）。

EGFR改變的類型與總生存期的影響無關，與EGFR和CDKN2A/B均為野生型的病例相比，EGFR擴增（p=0.0008）和致病性突變（p=0.0029）均導致總生存期縮短，且EGFR擴增病例與EGFR突變病例之間無差異。

圖1：（d-e）合并隊列中，EGFR野生型且CDKN2A/B野生型病例、EGFR擴增病例和致病性EGFR突變病例的無進展生存期（d）和總生存期（e）的Kaplan-Meier曲線；（f-g）組織學2-3級（f）和組織學4級病例（g）的總生存期Kaplan-Meier曲線。（h）合并隊列中，EGFR野生型且CDKN2A/B野生型病例、EGFR擴增病例和致病性EGFR突變病例的總生存期Kaplan-Meier曲線；（i-j）多因素分析顯示在PFS和OS方面，EGFR改變與年齡、性別、組織學分級及CDKN2A/B純合缺失的風險比；（k）在OS方面，EGFR擴增、EGFR致病性突變及年齡、性別、組織學分級及CDKN2A/B缺失的風險比（Cox比例風險回歸模型同時將隊列/數據集來源作為協變量納入分析）。

本研究的一個顯著局限性是IDH突變型星形細胞瘤中EGFR改變相對罕見，不得不合并了多個在患者生存期、EGFR改變類型/頻率以及分子分析方法方面存在差異的隊列。由于不同的WHO分級以及不同數據庫來源的患者生存期存在顯著差異，研究者采用多變量Cox比例風險回歸分析，并將數據庫來源作為協變量，以確定分子特征的獨立影響。

以上分析顯示，年齡（風險比：1.01，95%CI：1.00-1.03；p=0.0305）、CDKN2A/B缺失（HR：1.67，95%CI：；p=0.0034）和EGFR改變（HR：1.92，95%CI：1.03-3.61；p=0.0415）與更差的PFS獨立相關（圖1i）；而年齡（HR：1.02，95%CI：1.00-1.03；p=0.0195）、組織學分級（HR：1.33，95%CI：1.03-1.71；p=0.0028）、CDKN2A/B缺失（HR：2.04，95%CI：1.49-2.79；p<0.0001）和EGFR改變（HR：2.99，95%CI：1.62-5.54；p=0.0005）與更差的OS獨立相關（圖1j）。EGFR擴增（HR：2.93，95%CI1.43-6.00；p=0.0032）和突變（HR：3.56，95%CI：1.31-9.70；p=0.0129）均與更差的生存期獨立相關（圖1k）。

盡管相對少見，但EGFR擴增和致病性激活突變可能發生在IDH突變型星形細胞瘤中，且與更差的PFS和OS相關，其影響程度與CDKN2A/B缺失相當但相互獨立。雖然這些EGFR改變導致IDH突變型星形細胞瘤患者的生存期顯著縮短，但仍然優于IDH野生型膠質母細胞瘤。

總體而言，IDH突變型星形細胞瘤中存在EGFR改變（尤其是在無CDKN2A/B缺失或非WHO 4級的情況下）會導致腫瘤行為顯著更具侵襲性，需要更密切的隨訪和更積極的治療干預。這些數據表明，EGFR改變的存在可能足以將這些腫瘤升級為WHO4級，若在獨立數據集中得到驗證，未來的WHO分級系統應予以考慮。

隨著分類的不斷完善，EGFR靶向治療在這一罕見的IDH突變型星形細胞瘤分子亞群中的潛在獲益尚不明確。鑒于其在預后評估和治療方面的意義，開展臨床前研究是合理的。

參考資料：EGFR alteration isan adverse prognostic factor in IDH mutant astrocytoma. Acta Neuropathologica (2025) 150:20 DOI：10.1007/s00401-025-02928-w

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