雙抗ADC時代要來了

DS-8201的爆火，推動了ADC領域的高速發(fā)展。如今，這一賽道將迎來新突破——雙抗ADC的時代，正加速到來。

11月21日，據CDE官網，百利天恒的EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1提交上市申請，適應癥為鼻咽癌治療。

BL-B01D1是全球首個提交上市申請的雙抗ADC藥物，預計也將成為首個獲批的雙抗ADC藥物，標志著雙抗ADC時代正式拉開序幕。

這一領域注定會成為行業(yè)焦點。因為全球藥企都在大力押注雙抗ADC；國內方面，不僅是百利天恒，映恩生物、信達生物、納安生物等企業(yè)，也均在雙抗ADC領域積極布局，將其視為角逐未來的重要戰(zhàn)略。

雙抗ADC這一新時代，注定會持續(xù)精彩。

/ 01 /改變治療格局

雙抗ADC并非簡單的“1+1”組合，卻能深刻改變腫瘤治療格局。

雙抗ADC主要分為兩類，第一類是針對兩個不同靶點的雙靶點ADC藥物。

以EGFR與HER3靶點組合為例，這類ADC藥物可同時靶向并結合腫瘤細胞表面的EGFR和HER3靶點，百利天恒的BL-B01D1便是如此。

雙靶點ADC通過同時結合兩個靶抗原，一方面能同步阻斷兩條腫瘤增殖信號通路，顯著提升對腫瘤細胞的特異性識別能力；另一方面可增強抗體內化效率，使更多藥物載荷進入腫瘤細胞發(fā)揮殺傷作用。

第二類是雙表位ADC藥物，即針對同一靶點的不同表位設計。這類藥物可通過雙表位結合模式，同時與靶點上內化效率較差和內化效率較好的表位結合。簡單來說，其核心邏輯是借助“高效內化表位帶動低效內化表位”的協同作用，提升藥物整體的內化效率，進而增強抗腫瘤活性。

雙抗ADC的優(yōu)勢不止于此。理論上，或許能有效克服腫瘤對單靶點藥物的耐藥性問題。

以HER2耐藥患者為例，不少晚期乳腺癌患者在接受一線HER2單抗治療后，會逐漸出現耐藥現象，最終導致疾病進展。HER2單抗耐藥的原因之一，是腫瘤細胞表面HER2受體出現缺失或表達水平下降，導致單抗無法有效結合。

而雙表位ADC能同時與HER2靶點的兩種不同表位結合——這意味著，即便其中一種表位出現缺失或表達降低，雙表位ADC仍可通過與另一種表位的結合進入癌細胞，從而克服因單靶點表位表達異常導致的耐藥問題。

正是憑借這些顯著優(yōu)勢，越來越多藥企開始涌入雙抗ADC領域。若BL-B01D1后續(xù)正式獲批，也將標志著雙抗ADC時代的正式開啟。

/ 02 /效果與安全性的平衡之道

熱鬧背后，雙抗ADC的前行之路注定不是坦途。

創(chuàng)新藥研發(fā)不是簡單的算術題，背后涉及復雜而精巧的作用機制，“大力出奇跡”的戲碼在創(chuàng)新藥領域并不總是成立。

例如，雙抗ADC最早的先驅之一Zymeworks，其管線中的ZW49就遭遇了療效挑戰(zhàn)。ZW49是一款可同時結合HER2不同表位的HER2雙抗ADC。

在安全性上，ZW49并未出現太嚴重的不良反應，大多數與治療相關的不良事件（TRAE）為1級或2級。但遺憾的是，ZW49雖穩(wěn)住了安全性的“船帆”，卻沒能握住有效性的“船帆”。

早在2023年財報中，Zymeworks就透露，由于臨床情況仍在不斷變化，在進一步明確研究方向前，HER2雙抗ADC藥物ZW49計劃中的II期研究不再優(yōu)先啟動。

而在2024年Q2財報中，公司選擇徹底放棄該項目。原因是，在對公司新興的全資管線進行戰(zhàn)略評估后，決定正式終止ZW49的臨床開發(fā)。

除了療效，另一大挑戰(zhàn)在于毒性控制。HER2雙表位ADC藥物MEDI4276便是典型案例：盡管它在T-DM1獲得性耐藥的HER2陽性腫瘤模型、HER2低表達細胞系中均表現出抗腫瘤活性，同時對曲妥珠單抗和帕妥珠單抗耐藥患者也顯示出良好效果。

但在療效增強的同時，MEDI4276的毒性問題難以回避：一方面，因高比例肝損傷及相關不良事件導致治療中斷的情況較多；另一方面，其耐受劑量有限，安全窗口極低。

可以說，雙抗ADC的有效性與安全性平衡如同一個精密的天平——在追求更好療效的同時，可能伴隨嚴重副作用，導致藥物治療窗口過窄；可若過于側重安全性，又可能會犧牲療效。如何讓二者維持微妙平衡，是研發(fā)過程中頗具難度的挑戰(zhàn)。

/ 03 /明確的方向和曲折的道路

療效和安全性之間的平衡，絕非雙抗ADC所面臨的唯一問題。在雙抗ADC研發(fā)過程中，還有著許多阻礙。

比如，缺乏足夠的“骨架” “用于快速構建穩(wěn)定表達的雙抗ADC分子。畢竟，可用于雙抗構建的抗體骨架分子少，靶點非常集中，僅有HER2、HER3、EGFR、MUC1等少數靶點。

再比如，從生產過程來看，雙抗生產由于錯配導致效率低下，生產難度本就不小，如今再加上復雜的ADC，進一步增加了生產過程的難度和挑戰(zhàn)。

可以預想，雙抗ADC的發(fā)展之路，不會走得太容易。不過，話又說回來，雙抗ADC研發(fā)路上唯一需要解決的，無非就是創(chuàng)新藥研發(fā)過程中一個個具體問題。

回顧雙抗和ADC的研發(fā)之路，無一不是經過幾十年跌跌撞撞才得以找到正確的方向。如今，雙抗ADC才剛剛起步，經歷一些挫折也很正常。

總歸來說，雙抗ADC的方向是明確的，道路是曲折的，未來一定會是光明的。