銅死亡，首次登上Cell期刊，治療白血病

題圖 | Pixabay

撰文 | 王聰

眾所周知，多細(xì)胞生物在發(fā)育過程中，存在著多種預(yù)定的、受到精確控制的細(xì)胞程序性死亡，例如細(xì)胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細(xì)胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

2025年11月19日，墨爾本大學(xué)在Cell期刊上發(fā)表了一篇題為：Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia 的研究論文，這是銅死亡研究首次登上Cell期刊。

研究發(fā)現(xiàn)，血紅素生物合成能力的抑制，會誘發(fā)急性髓系白血病（AML）的細(xì)胞中的銅積累，并激活銅死亡。

研究進(jìn)一步證實(shí)了銅死亡是一種真正的細(xì)胞死亡途徑，確定了血紅素生物合成酶（HBE）是AML很有前景的藥物靶點(diǎn)，抑制HBE可通過激活銅死亡來殺傷白血病細(xì)胞，為AML的代謝靶向治療提供了新方向。

圖：論文截圖

研究團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)，急性髓系白血病中血紅素生物合成酶（HBE）表達(dá)和血紅素水平降低，結(jié)合對癌癥依賴性圖譜的分析，表明 HBE 是 AML 高度選擇性的依賴性因子，因此，研究團(tuán)隊(duì)探索了以 HBE 為靶點(diǎn)的抗白血病策略的可行性。

具體來說，該研究通過對小鼠模型、人類細(xì)胞系和原代患者樣本的綜合整合分析，發(fā)現(xiàn)血紅素的從頭生物合成是急性髓系白血病（AML）的選擇性生存依賴。這種依賴性的內(nèi)在機(jī)制在于 AML 細(xì)胞（尤其是白血病干細(xì)胞，LSC）傾向于下調(diào)血紅素生物合成酶（HBE）的表達(dá)，這種低 HBE 狀態(tài)反而促進(jìn)了其自我更新能力。

而抑制 HBE 會導(dǎo)致：

1）線粒體復(fù)合體 IV（Complex IV）崩潰，破壞線粒體氧化磷酸化功能；

2）銅伴侶蛋白系統(tǒng)失調(diào)，引發(fā)細(xì)胞銅離子穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而誘導(dǎo)銅死亡。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)了與血紅素生物合成具有合成致死關(guān)系的通路（例如糖酵解），為聯(lián)合治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。

圖：論文截圖

總的來說，該研究確定了血紅素耗竭是銅死亡的觸發(fā)因素，進(jìn)一步證實(shí)了銅死亡是一種真正的細(xì)胞死亡途徑，可能在多種生理和病理環(huán)境中發(fā)揮作用。

該研究還確定了血紅素生物合成酶（HBE）是急性髓系白血病（AML）中很有前景的藥物靶點(diǎn)，抑制 HBE 可通過激活銅死亡來殺傷白血病細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)為 AML 的代謝靶向治療提供了新方向。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01233-4

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