十年頑疾終得愈！揭秘腸菌移植如何破解腸癌術(shù)后十年難題！

今年56歲的黃阿姨（化名）終于擺脫了困擾她十年的頑疾，而帶來這一轉(zhuǎn)機(jī)的，竟然是來自健康捐贈(zèng)者的糞便。

黃阿姨是一名結(jié)腸癌術(shù)后患者，十年間每日腹瀉多達(dá)5~8次，反復(fù)的皮疹、瘙癢與營(yíng)養(yǎng)不良讓她痛苦不堪。輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，嘗試各種藥物無果后，她在市中心醫(yī)院就診，經(jīng)過專家檢查發(fā)現(xiàn)，她的腸道有害菌遠(yuǎn)超正常水平，結(jié)合其病史分析得出，這與她長(zhǎng)期抗生素使用及化療藥物導(dǎo)致的腸道菌群失衡有關(guān)。經(jīng)過多學(xué)科評(píng)估，專家建議她接受了一種特殊療法——腸菌移植。

僅一個(gè)療程，她的腹瀉次數(shù)就從每日5~8次減少到1次，大便恢復(fù)正常，體重和營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)明顯改善，整個(gè)人精神煥發(fā)起來。

圖源攝圖網(wǎng)（已授權(quán)）

便便的“逆襲”，從排泄物到治療劑

在傳統(tǒng)觀念中，糞便是人體的排泄物，唯恐避之而不及。然而，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，它卻成為了一種珍貴的醫(yī)療資源。

腸道內(nèi)寄生著數(shù)以萬億計(jì)的微生物，這些微生物共同構(gòu)成了腸道菌群，它們影響著人體的消化、免疫甚至心理健康。

當(dāng)腸道菌群失衡，可能引發(fā)多種疾病，而通過移植健康供體的腸道菌群來治療疾病的方法，被稱為菌群移植（Fecal Microbiota Transplantation，F(xiàn)MT）或腸菌移植。

近年來，腸菌移植不僅在艱難梭菌感染等領(lǐng)域表現(xiàn)出色，更在腫瘤治療中展現(xiàn)出驚人的潛力。一位8歲的白血病患兒琳琳在化療后出現(xiàn)了嚴(yán)重的并發(fā)癥——腸炎。

她腹瀉、腹痛、發(fā)熱和血便，身體狀況急劇下降。在貴陽市婦幼保健院，醫(yī)生們?yōu)樗龑?shí)施了洗滌菌群移植治療。移植后3天，琳琳的癥狀就開始改善，一個(gè)月后，她的腸道菌群和免疫力都得到了恢復(fù)。

腸道菌群，腫瘤治療的“幕后指揮家”

你可能想知道，腸道菌群究竟如何影響腫瘤治療？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這些微小的生物在我們的體內(nèi)扮演著 “幕后指揮家” 的角色。

腸道菌群能夠調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)，影響腫瘤微環(huán)境。一項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，某些腸道細(xì)菌可以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（一種免疫療法）的療效。

具體來說，腸道菌群通過多種機(jī)制對(duì)抗腫瘤：

調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境：黏液真桿菌（Eubacterium limosum）是一種潛在的益生菌，研究發(fā)現(xiàn)它能夠改變腫瘤微環(huán)境，增加TNF-α和INF-γ、CD8等抗腫瘤細(xì)胞因子的水平，同時(shí)降低IL-6、IL-10和TGF-β、CD4等促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的因子。

產(chǎn)生抗腫瘤代謝物：這種細(xì)菌還能產(chǎn)生包括吲哚-3-乳酸（ILA）、吲哚-3-乙酸（IAA）、L-精氨酸和丁酸在內(nèi)的代謝物，這些物質(zhì)在實(shí)驗(yàn)中都顯示出抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。

影響免疫細(xì)胞活性：研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過腸菌移植治療后，患者腫瘤微環(huán)境中的CD8+ T細(xì)胞（一種能夠殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞）水平顯著提高。

競(jìng)爭(zhēng)性抑制有害菌：羅斯氏菌屬（Roseburia）和真桿菌屬（Eubacterium）等健康菌群的豐度顯著增加，可以占據(jù)有害菌的生存空間，減少如葡萄球菌屬（Staphylococcus）和腸球菌屬（Enterococcus）等可能促進(jìn)癌癥的有害菌數(shù)量。

腸菌移植能夠突破免疫治療耐藥性

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近年來腫瘤治療的重要突破，但相當(dāng)一部分患者會(huì)對(duì)這種治療產(chǎn)生耐藥性。科學(xué)家們開始探索是否可以通過改變腸道菌群來逆轉(zhuǎn)這種耐藥性。

一項(xiàng)名為MITRIC的臨床研究正在評(píng)估腸菌移植對(duì)多種癌癥患者的效果。招募至多 20 名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI) 治療后病情進(jìn)展的患者，這些患者將接受來自 ICI 有效患者（療效持續(xù) > 12 個(gè)月）的腸菌移植 (FMT)。符合條件的患者群體包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 (HNSCC；PD-L1 表達(dá) > 20%)、腎透明細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌 (PD-L1 表達(dá) > 20%) 以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高 (MSI-H) 的實(shí)體瘤。

初步結(jié)果顯示，對(duì)于既往接受過大量治療的患者，腸菌移植與免疫治療的組合是安全可行的。

更令人鼓舞的結(jié)果來自另一項(xiàng)概念驗(yàn)證臨床研究：在13例曾經(jīng)對(duì)免疫治療耐藥的胃腸道癌癥患者中，有6人（接近一半）在接受腸菌移植后，開始從免疫治療中獲益。

這表明，改變腸道菌群確實(shí)可能逆轉(zhuǎn)對(duì)免疫治療的耐藥性。

典型病例：腸菌移植的成功實(shí)踐

隨著研究的深入，腸菌移植在腫瘤治療中的應(yīng)用案例越來越多。除了前文提到的黃阿姨和琳琳，還有許多患者從這種新穎的治療中受益。無癌家園小編在此整理了腸道群移植（FMT）在輔助抗癌方面的三個(gè)具有代表性的病例與研究，它們以真實(shí)的數(shù)據(jù)展示了這一新銳療法的潛力。

01

晚期腸癌患者的“絕地反擊”

一位57歲的中國(guó)男性被診斷為IVb期錯(cuò)配修復(fù)充分（pMMR）、微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的晚期結(jié)直腸癌，并已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。這類癌癥通常對(duì)免疫療法反應(yīng)不佳，治療前景一度非常黯淡。

在經(jīng)歷常規(guī)化療因嚴(yán)重副作用被迫中止后，他接受了一種全新的聯(lián)合治療方案：口服腸菌移植（FMT）膠囊，并聯(lián)合使用替雷利珠單抗（抗PD-1藥物）和貝伐單抗（抗VEGF藥物）。

治療結(jié)果令人振奮：

腫瘤標(biāo)志物顯著下降：癌胚抗原（CEA）從治療前的30.1 μg/L降至4.3 μg/L；癌抗原19-9（CA19-9）從62.64 kU/L降至23.97 kU/L。

腫瘤大幅縮小：影像學(xué)檢查顯示，結(jié)腸原發(fā)腫瘤和肝臟轉(zhuǎn)移灶均明顯縮小，病情達(dá)到部分緩解（PR）。最終，腫瘤縮小至可以進(jìn)行根治性手術(shù)的范圍，并實(shí)現(xiàn)了病理完全緩解（pCR），即在手術(shù)切除的標(biāo)本中已找不到存活的癌細(xì)胞。

患者第一、二、三次治療后腹部軸位 CT 圖像，顯示病灶大小。

A. 結(jié)腸腫瘤；B. 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病變；C. 肝轉(zhuǎn)移；CT：計(jì)算機(jī)斷層掃描。

表 1. 不同治療階段后的腫瘤標(biāo)志物水平。

CEA：癌胚抗原。CA19-9：癌抗原19-9。健康不吸煙成年人的CEA參考值低于3 μg/L。健康成年人的CA19-9參考值低于37 kU/L。

案例啟示：該案例是全球首例經(jīng)報(bào)道的、利用FMT聯(lián)合免疫療法成功治療pMMR/MSS型晚期腸癌的典范，為這類“難治型”癌癥患者開辟了全新的治療思路。

02

肺癌與黑色素瘤的“群體突破”

這并非單個(gè)患者的故事，而是一項(xiàng)令人鼓舞的臨床研究（NCT04951583）結(jié)果。該研究探索了腸菌移植（FMT）聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI） 對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤患者的療效。

截圖源自ESMO官網(wǎng)

研究中，40例患者（包括20例肺癌和20例黑色素瘤）在接受免疫治療前，先通過口服膠囊進(jìn)行了高劑量腸菌移植（HDFMT）。

研究據(jù)顯示了卓越的療效：

非小細(xì)胞肺癌組：客觀緩解率（ORR）高達(dá) 77%。

黑色素瘤組：客觀緩解率同樣達(dá)到了 75%，并且其中有4名患者達(dá)到了完全緩解（CR），意味著影像學(xué)檢查顯示他們的腫瘤全部消失了。

案例啟示：這項(xiàng)在2024年ESMO大會(huì)上公布的研究證實(shí)，F(xiàn)MT能夠顯著增強(qiáng)免疫療法在兩種不同癌癥（肺癌和黑色素瘤）中的抗腫瘤活性，標(biāo)志著微生物組療法在腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得了重大突破。

03

腸菌移植讓半數(shù)胃腸道腫瘤患者克服對(duì)免疫治療的耐藥

2024年8月14日，刊登在國(guó)際知名雜志《細(xì)胞宿主與微生物》上的一項(xiàng)韓國(guó)NCT04264975臨床試驗(yàn)顯示，在13例對(duì)PD-1抑制劑耐藥的晚期胃腸道腫瘤患者中（包括4例轉(zhuǎn)移性胃癌、4例肝細(xì)胞癌和5例食管鱗狀細(xì)胞癌，患者中位年齡為60歲），通過腸菌移植結(jié)合納武單抗治療，有6例患者獲得持續(xù)的微生物群變化和臨床獲益。其中1例患者部分緩解，5例患者保持疾病穩(wěn)定，客觀緩解率達(dá)到7.7%，疾病控制率達(dá)到46.2%。

值得一提的是，一例轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者在接受腸菌移植后，腫瘤縮小了47.7%。由此能看出，腸菌移植能重構(gòu)腸道菌群，增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，達(dá)到顯著的抗腫瘤效果。

04

糞菌移植逆轉(zhuǎn)PD-1抗體療效

2020年一項(xiàng)刊登在《Sience》雜志上的重磅研究結(jié)果證實(shí)：10例對(duì)PD-1治療無響應(yīng)的患者，接受了腸菌移植后，再接受PD-1的治療，竟出現(xiàn)了神奇的逆轉(zhuǎn)，兩例晚期患者達(dá)到完全緩解！這項(xiàng)研究是全球首個(gè)腸便移植逆轉(zhuǎn)PD-1抗體療效的臨床試驗(yàn)。

在這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，受試者先口服抗生素清除自身腸道菌群，然后通過口服膠囊或腸鏡注射，接受來自對(duì)PD-1治療有效的"超級(jí)響應(yīng)者"捐贈(zèng)的糞菌樣本，之后再次接受PD-1治療。

1. 逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥：10例患者中，有3例患者部分緩解，其中1例患者達(dá)到完全緩解，腫瘤全部消失。

2. 激活免疫反應(yīng)：對(duì)治療有響應(yīng)的患者，其腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量顯著增加。

想尋求腸菌移植、γδT細(xì)胞療法或NK、TILs、CAR-T等療法及其他國(guó)內(nèi)外治療新技術(shù)幫助，且經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，患者可以先將病歷提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部進(jìn)行初步評(píng)估。

腸菌移植該如何實(shí)現(xiàn)？

那么，腸菌移植究竟是如何實(shí)現(xiàn)的？這個(gè)過程其實(shí)遠(yuǎn)比想象中復(fù)雜和精密。

供體篩選是第一步，也是確保治療安全的關(guān)鍵。供體必須經(jīng)過嚴(yán)格的健康篩查，包括傳染病篩查、遺傳病評(píng)估和腸道菌群檢測(cè)，確保捐贈(zèng)的菌群健康且豐富。

合格的糞便樣本需要經(jīng)過精細(xì)處理，在專門的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，技術(shù)人員會(huì)通通過離心、過濾等步驟，提取出“洗滌”后的純凈腸道菌群，去除食物殘?jiān)㈦s質(zhì)和潛在病原體。

最后的移植途徑有多種選擇：

結(jié)腸鏡途徑：通過結(jié)腸鏡將菌液直接注入結(jié)腸，這是最常用的方法。

鼻飼管途徑：通過鼻腔插入導(dǎo)管到達(dá)十二指腸或空腸，適合無法耐受結(jié)腸鏡的患者。

灌腸途徑：簡(jiǎn)單易行，但可能影響菌群存活率。

目前，腸菌移植已在85種疾病中得到應(yīng)用，包括艱難梭狀芽孢桿菌感染、潰瘍性結(jié)腸炎、腫瘤免疫治療及放化療所致腸炎等。

除了上述提到的疾病外，腸菌移植還可應(yīng)用于克羅恩病、功能性便秘、菌群紊亂相關(guān)腹瀉、肝硬化、帕金森病、阿爾茨海默病、癲癇、多動(dòng)癥、糖尿病、肥胖癥、脂肪肝、高脂血癥等。若患者受到上述疾病的痛苦，有意向采用腸菌移植的方式改善生活質(zhì)量，輔助治療疾病，可以通過無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）來提交患者病理報(bào)告來評(píng)估病情。

腸菌移植適合哪些類型的腫瘤患者？

一是對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥的患者，希望通過糞菌移植逆轉(zhuǎn)耐藥狀態(tài)；

二是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的晚期患者，尋找新治療選擇；

三是遭受嚴(yán)重治療相關(guān)腸道并發(fā)癥的患者，需要改善生活質(zhì)量；

四是一般狀況尚可，PS評(píng)分為0~1分，預(yù)期壽命至少為3個(gè)月。

值得注意的是，患者是否適合接受糞菌移植，需要由專業(yè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行全面評(píng)估，包括病情、身體狀況、既往治療經(jīng)歷等多方面因素。

腸菌移植的安全性如何？有哪些風(fēng)險(xiǎn)需要考慮？

腸菌移植的安全性是我們最為關(guān)注的問題之一。根據(jù)現(xiàn)有臨床研究，腸菌移植總體安全性良好。在非小細(xì)胞肺癌的一項(xiàng)研究中，治療相關(guān)的不良事件主要與免疫治療相關(guān)，腸菌移植本身僅引起1級(jí)不良反應(yīng)（如輕度惡心、腹瀉、腹脹和便秘）。

當(dāng)然，風(fēng)險(xiǎn)也存在。主要包括需要確保供體糞便不含有病原體，防止感染傳播；患者個(gè)體差異可能導(dǎo)致的不同反應(yīng)；以及移植方式可能引起的不適。

目前，洗滌菌群移植新技術(shù)基于自動(dòng)微濾機(jī)和反復(fù)離心加懸浮技術(shù)，可比傳統(tǒng)徒手制備方法進(jìn)一步降低發(fā)熱、腹瀉、腹痛等不良事件發(fā)生率，且不影響療效。無癌家園合作的醫(yī)療機(jī)構(gòu)都采用嚴(yán)格篩選的供體和先進(jìn)制備技術(shù)，最大限度確保安全。

結(jié)語

腸菌移植作為癌癥治療的輔助手段，雖然仍處于研究階段，但已經(jīng)展現(xiàn)出巨大的潛力。它讓我們重新認(rèn)識(shí)到，那些被視為“廢物”的便便中，竟隱藏著幫助我們抗擊癌癥的“秘密武器”。

隨著更多大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展，腸菌移植在癌癥治療中的地位將更加明確。或許在不久的將來，“便便移植”將成為腫瘤綜合治療的重要組成部分，為更多癌癥患者帶來生的希望。