中山大學教授陳森華：耕耘“藍色藥田”，發(fā)現(xiàn)抗血栓和抗腫瘤新藥

“接近90%的海洋微生物還沒有被發(fā)現(xiàn)，而我們的研究，就是去開發(fā)更多的海洋資源，尋找造福人類的藥物。”提起大海，中山大學海洋科學學院副教授陳森華有著諸多熱忱與期待。

陳森華來自梅州興寧，是一位從山區(qū)走向海洋的“新農(nóng)人”。8年前，他進入中山大學海洋天然產(chǎn)物研究團隊，開啟了他作為“海上新農(nóng)人”的耕耘歷程——專注海洋天然產(chǎn)物化學和海洋藥物研發(fā)，聚焦 “海洋資源→活性成分→藥物研發(fā)”全鏈條研究。他們向海問藥，挖掘造福人類的無限可能。

開發(fā)新藥如同大海撈針

走進位于中山大學珠海校區(qū)的海洋天然產(chǎn)物研究團隊的實驗室，陳森華正通過核磁共振波譜儀確定化合物的分子結(jié)構(gòu)。這幾乎是他每天都要做的事情。陳森華介紹，這些物質(zhì)大多來自中國南海，它們中的某一些已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)存在一定的藥理活性，或?qū)⒊蔀橹委熌[瘤等疾病的海洋創(chuàng)新藥物。

陳森華在研究海洋海洋天然產(chǎn)物。

多年來，海內(nèi)外學者不斷探索海洋這個“藍色藥庫”，開發(fā)海洋藥用資源。據(jù)報道，目前國際上已從特殊生境海洋生物中發(fā)現(xiàn)超4萬個結(jié)構(gòu)獨特的海洋天然產(chǎn)物，其中不少都具有非常新穎的化學結(jié)構(gòu)和獨特的藥理作用機制。此外，還有很多海洋天然產(chǎn)物與成藥庫中的分子具有較高的相似度，這為研究團隊通過海洋天然產(chǎn)物研發(fā)創(chuàng)新藥物提供了物質(zhì)基礎。

從海底挖“泥”是陳森華和他的團隊日常的工作之一。

在國際上，海洋創(chuàng)新藥物的研發(fā)也有不少成功案例。陳森華介紹，全球范圍內(nèi)有十幾種從海洋天然產(chǎn)物中開發(fā)的抗癌新藥已獲得國際認可，成功上市，如靶向抗癌藥物曲貝替定，正是由從來自加勒比海域的海鞘中分離得到的天然產(chǎn)物制成的，是第一個海洋來源的新型抗軟組織腫瘤藥物。其從1969年被發(fā)現(xiàn)到2007年獲得歐盟批準上市，中間經(jīng)歷了漫長的研究和測試。

“我們從海底挖‘泥’，分離出成千上萬的菌株，可能在一萬株里才能找到一株有用的，再經(jīng)過發(fā)酵、提純、解析結(jié)構(gòu)……整個過程非常繁瑣、漫長。”陳森華談到，很多時候經(jīng)歷無數(shù)次失敗后也很可能一無所獲，這在他們的研究中頗為正常。他談到，由于海洋生物多種多樣，生物代謝產(chǎn)生的天然產(chǎn)物數(shù)量更加龐大，要從數(shù)之不盡的天然產(chǎn)物中篩取研發(fā)治療特定疾病的潛在藥物，無異于大海撈針。幸運的是，陳森華團隊經(jīng)過多年的研究，成功發(fā)現(xiàn)了抗血栓和抗腫瘤（腦膠質(zhì)瘤）的兩種候選藥物，前者基本完成成藥性評價。

山區(qū)學子成為海上新農(nóng)人

陳森華研發(fā)新藥的理想始于2012年。那一年，他成為中山大學化學學院有機化學專業(yè)碩博連讀的研究生，爺爺卻突發(fā)心梗離世。“前幾天打電話的時候還好好的，沒想到走得如此突然。”難道就沒有一種更有效的治療血栓的藥物嗎？“從那個時候開始我有了研究抗血栓新藥的想法。”

資料顯示，靜脈血栓栓塞癥（VTE）已成為全球第三大致死性心血管疾病，全球每年有近1000萬例VTE發(fā)生。高發(fā)的病例反映出當前治療藥物的不足。陳森華介紹，常規(guī)的治療藥物效果不夠好，還會給血栓患者帶來消化道出血、血小板減少等副作用。研發(fā)新藥，從一份“私心”慢慢變成了他的志向。

2017年博士畢業(yè)后，他順利進入海洋科學學院，參與海洋天然產(chǎn)物和海洋藥物，專注于海洋天然產(chǎn)物化學和海洋藥物研發(fā)，包括研發(fā)抗心腦血管疾病、抗炎、抗腫瘤（尤其是腦膠質(zhì)瘤）等海洋藥物。除血栓外，陳森華還希望研發(fā)腦膠質(zhì)瘤的海洋創(chuàng)新藥物。他解釋，腦膠質(zhì)瘤是一種顱內(nèi)最常見的原發(fā)腦腫瘤，發(fā)病率高、復發(fā)率高、死亡率高、治愈率低。“現(xiàn)有藥物最大的問題是耐藥性，而其他腫瘤藥物又無法透過血腦屏障，難以直接作用于病灶。”

通過測定化合物的分子結(jié)構(gòu)，能更好的了解其開發(fā)方向。

2018年，研究團隊在學院劉嵐教授的帶領下，從南海西沙群島周邊海域獲取海洋生物樣本，并提取出了數(shù)千種微生物。經(jīng)過多年研究，陳森華從中鑒定和實驗了數(shù)百種天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和對相關疾病的藥理活性。

要從數(shù)之不盡的天然產(chǎn)物中篩取研發(fā)治療特定疾病的藥物，無異于大

2020年，陳森華在一種分離自西沙群島北礁海域的皺瘤海鞘、“長相特別”的真菌Amphichorda felina SYSU-MS7908中分離鑒定出化合物isaridin E（ISE），通過生物實驗發(fā)現(xiàn)其對動脈血栓和靜脈栓塞模型均有顯著改善作用，并得出結(jié)論：ISE“有望發(fā)展為一類新型抗血栓的心血管疾病藥物，并且與目前上市的藥物氯吡格雷相比，出血風險大大降低”——在此之前，他們已經(jīng)研究了超過400種微生物。“有些人窮極一生研發(fā)某種藥物，最終還是以失敗告終。”相比之下，他已經(jīng)非常幸運。“雖然離最終成藥上市還非常遙遠，但我還是有信心的。”

ISE的研發(fā)過程。

陳森華所說的遙遠，是指實驗室研究的候選藥物從被市場投資到完成三期臨床實驗的艱難。他解釋，進行臨床試驗需要耗費大量資金，很多候選藥物都等不到進入臨床的機會。而他的信心，則來自對研究的不斷深入和拓展。“企業(yè)在意效益，除了臨床測試的成本，企業(yè)還會顧慮其生產(chǎn)成本等難題，”陳森華表示：“我們正在不斷完善制備工藝提高生產(chǎn)效率，極大降低生產(chǎn)成本，提高其成藥的可能性。”

豐富海洋天然產(chǎn)物寶庫

陳森華坦言，重復進行、反復失敗的實驗有時會讓人覺得乏味，而解析天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)等研究則是他的解乏“良方”。“也許我在解析分子結(jié)構(gòu)上比較有天賦，看完一張譜圖后就能敏銳判斷它的結(jié)構(gòu)。”他告訴南方農(nóng)村報記者：“（研究）有時候可能很無聊，但把一個未知的結(jié)構(gòu)給解析出來，也很讓人興奮。”這個天賦得到了其他老師和學生的認可，他們也會向他求助，助他解乏。

在劉嵐和陳森華等“海上新農(nóng)人”的不懈努力下，中大的研究團隊聚焦海洋生物醫(yī)藥和功能制品等新興產(chǎn)業(yè)，不斷延伸海洋牧場產(chǎn)業(yè)鏈，開發(fā)海洋生物資源，研究涵蓋從海洋活性天然產(chǎn)物的新結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)、活性篩選和結(jié)構(gòu)改造到天然產(chǎn)物的合成機制以及新型海洋酶催化劑的挖掘和定向進化等一系列方向。

陳森華介紹，目前，研究團隊已發(fā)現(xiàn)一批抗腫瘤、抗病毒、抗心血管疾病海洋化合物，建成國內(nèi)首個“海洋天然產(chǎn)物化合物庫”，保藏海洋化合物3000多個，建立起南海海洋微生物菌株庫，保藏菌株10000余株。“未來，在大數(shù)據(jù)和AI等技術的支持下，我們可以更高效和精準解析更復雜的海洋天然產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)，并通過分子結(jié)構(gòu)判斷其功效，甚至可以通過基因預測最終合成的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。”

陳森華指導學生開展實驗。

除了藥物的研究，研究團隊還與農(nóng)業(yè)科技企業(yè)開展合作。陳森華介紹：“海洋藥物研究的應用范疇很廣，除了人類用的藥物，海洋藥用資源還可以用于開發(fā)農(nóng)藥、獸藥等，還可以開發(fā)一些新的菌劑，促進種植業(yè)產(chǎn)量提升。”

“海上新農(nóng)人”并非只在海上，“新農(nóng)人”的“新農(nóng)具”也不只有養(yǎng)殖平臺和加工車間，還有實驗室里的氣相色譜和核磁共振波譜儀等高精尖設備。他們堅守枯燥的實驗室、甚至愿意窮盡一生投入海洋藥用資源的研究和開發(fā)中。“目前我國自主研發(fā)、成功上市的海洋創(chuàng)新藥物還非常少。”陳森華的夢想，是用自己的研究去填補這份空白，讓來自海洋的創(chuàng)新藥造福更多的病患。

【編者按】

近年來，廣東積極落實省委“1310”具體部署，全面推進海洋強省建設，出臺了全國首個海洋漁業(yè)全產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃。在這場構(gòu)建現(xiàn)代化海洋牧場全產(chǎn)業(yè)鏈體系的浪潮中，一群滿懷智慧與勇氣的“海上新農(nóng)人”破浪而出——

他們耕海牧漁，駕馭巨型智能網(wǎng)箱向遠洋開拓養(yǎng)殖空間，構(gòu)建多元的食物供給體系，不斷充實廣東“藍色糧倉”；他們騰躍潮頭，延鏈強鏈做強海洋牧場全產(chǎn)業(yè)鏈，讓廣東海洋產(chǎn)品熱銷全球，為區(qū)域經(jīng)濟發(fā)展注入“藍色動力”；他們逐浪深藍，在萬頃碧波下篩取治病良方，從海洋資源中挖掘無限可能，打開通往未來的“藍色寶庫”……揚科技之帆、掌產(chǎn)業(yè)之舵，他們在波濤之下，播種希望，放牧未來，描繪出一幅建設現(xiàn)代化海洋牧場的壯闊圖景。

為展現(xiàn)廣東“海上新農(nóng)人”勇于開拓創(chuàng)新的精神風貌，記錄廣東向海圖強的生動實踐，南方農(nóng)村報推出“海上新農(nóng)人”系列融媒報道，跟拍“海上新農(nóng)人”的一天，敬請垂注。

策劃：嚴亮 洪繼宇

統(tǒng)籌：樊靜東 蘇曉璇 庹朝均

外聯(lián)：李思敏

采寫：南方農(nóng)村報記者 李國華 李嘉鎵

腳本/編導：李嘉鎵

攝影/剪輯：黃堅文