FDA劇變，創(chuàng)新藥穩(wěn)了？

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聚焦高成長(zhǎng)公司，100000+投資菁英共同關(guān)注

隨著2025年10月Tidmarsh被人指控濫用職權(quán)而辭職之后，F(xiàn)DA藥物評(píng)價(jià)與研究中心（CEDR）一把手的位置迎來(lái)了空缺。而近日該位置迎來(lái)了它的新主人：Richard Pazdur。這位在FDA的監(jiān)管老將已經(jīng)在FDA工作了26年，最廣為人知的成就是將FDA腫瘤中心從一個(gè)小型綜合部門發(fā)展成為擁有數(shù)百名腫瘤專家、涵蓋多個(gè)專科的機(jī)構(gòu)。他因加快癌癥藥物的審批速度而備受贊譽(yù)。

它上任，會(huì)給之后的藥物審評(píng)帶來(lái)什么影響，尤其給目前正處于懸而未決重磅藥物的審評(píng)做出怎樣的判決，或許會(huì)是非常值得人期待的懸念問(wèn)題？但不可否認(rèn)的是，這位大佬的上任已經(jīng)被諸多外媒視為FDA從動(dòng)蕩走向穩(wěn)定的信號(hào)。

01

對(duì)OS的看法

2017年1月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式成立腫瘤卓越中心（OCE），旨在通過(guò)匯集FDA各產(chǎn)品中心的專家，加快藥物、生物制劑和醫(yī)療器械的審批流程，從而簡(jiǎn)化癌癥療法的研發(fā)。而Pazdur正是這個(gè)部門建立的主要推動(dòng)者。

更加具象化的說(shuō)，該中心在當(dāng)時(shí)的主要職能是推進(jìn)那些基于生物標(biāo)志物而不是癌癥種類的癌癥治療方案，最典型的，例如K藥獲批治療用于治療具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的實(shí)體瘤患者，這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)非癌癥部位為特異性的癌癥藥物。

而同時(shí)從一篇2018年的文章中我們可以看到，該組織的成立的另一目的是對(duì)癌癥新終點(diǎn)的探索。“在患者可能存活的疾病中，證明OS并不總是切實(shí)可行的。 對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病等疾病，由于臨床試驗(yàn)耗資巨大且周期漫長(zhǎng)，加之對(duì)總生存期（OS）的嚴(yán)格要求，可能延緩有效藥物的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。從而無(wú)法滿足患者需求。”“當(dāng)新數(shù)據(jù)顯示某種新藥相較于對(duì)照組現(xiàn)有藥物具有顯著優(yōu)勢(shì)時(shí)，原有的平衡可能被打破。需與腫瘤藥物咨詢委員會(huì)進(jìn)行討論。 研究及臨床實(shí)踐表明，治療方案需具備靈活性。諸如客觀緩解率（ORR）持續(xù)時(shí)間及無(wú)進(jìn)展生存期等終點(diǎn)指標(biāo)，具有重要的臨床意義。 對(duì)患者和腫瘤科醫(yī)生而言具有充分性，且可能符合腫瘤藥物審批標(biāo)準(zhǔn)”。

不過(guò)在7年之后，我們從《腫瘤臨床試驗(yàn)中總生存期評(píng)估方法》又重新看到了FDA對(duì)總生存期這項(xiàng)“金標(biāo)準(zhǔn)”的重視。“在可行的情況下，總體生存率應(yīng)作為首要終點(diǎn)指標(biāo)被優(yōu)先考慮。這最適用于具有較短自然病史(如轉(zhuǎn)移性胰腺癌)、晚期疾病狀態(tài)，或存在已知可延長(zhǎng)總體生存率的其它治療手段的疾病背景下，而且重要的是要證明這種生存優(yōu)勢(shì)的保持或改善。”說(shuō)的很清楚，在患者生存期短的情況下，OS應(yīng)該作為主要終點(diǎn)。

不過(guò)，該草案也留了口子：在某些腫瘤學(xué)背景下，將總體生存率作為主要終點(diǎn)的做法往往不可行或?qū)嶋H。對(duì)于一些惰性疾病或那些有極其有效的治療手段導(dǎo)致生存期延長(zhǎng)的疾病，為了顯示總體生存率作為主要終點(diǎn)時(shí)的優(yōu)越性，所需的隨訪時(shí)間可能并不實(shí)際。此外，如前文所述，總體生存率可能不適合用于單臂試驗(yàn)。盡管總體生存率是一個(gè)客觀的測(cè)量指標(biāo)，但其結(jié)果及其解釋可能會(huì)受到交叉試驗(yàn)、接受后續(xù)治療以及其他并發(fā)事件的影響。

因此，當(dāng)總體生存不是主要終點(diǎn)，而響應(yīng)率、無(wú)進(jìn)展生存或無(wú)事件生存等其他終點(diǎn)是腫瘤學(xué)隨機(jī)試驗(yàn)中的主要終點(diǎn)時(shí)，F(xiàn)DA建議收集和提交總體生存數(shù)據(jù)。

從總體來(lái)看，腫瘤卓越中心成立期間，對(duì)OS的變化是經(jīng)歷了從放松的探索到慢慢收緊的過(guò)程。在2017年該部門成立之初，其實(shí)那時(shí)候FDA是想探索更加多元化的審批途徑，例如去批準(zhǔn)癌癥藥物治療不限癌種的癌癥，例如探索不主要基于OS去批準(zhǔn)的方式。這些成立期間的探索為后來(lái)幾年腫瘤藥物的爆發(fā)奠定了監(jiān)管層面的基礎(chǔ)，但后來(lái)也許是藥物太過(guò)魚(yú)龍混雜，于是FDA又在重新縮緊對(duì)藥物的審批，從2017年到現(xiàn)在，是一個(gè)周期。

02

對(duì)MRCT的態(tài)度

關(guān)于這點(diǎn)，柳葉刀子刊發(fā)過(guò)一篇文章——《Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?》來(lái)表明過(guò)態(tài)度，該篇文章，Richard Pazdur是第二作者。

該篇文章比較有意思的是提到這些年來(lái)亞洲藥企的藥物申請(qǐng)中，中國(guó)病人占比正在日趨增多。如下圖所示。這里面還提到了由于橋接研究樣本量較小、通常采用非隨機(jī)設(shè)計(jì)，并且主要依賴于應(yīng)答率或藥效學(xué)比較而非其他指標(biāo)，因此可能無(wú)法充分解決其普適性問(wèn)題。例如總生存期等終點(diǎn)指標(biāo)，MRCT 在采用橋接研究而非強(qiáng)制要求額外對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證安全性和療效方面展現(xiàn)出靈活的監(jiān)管策略在前面幾十年得到了非常不錯(cuò)的效果。

目前，在針對(duì)亞洲地區(qū)更常見(jiàn)疾病（如肝細(xì)胞癌或鼻咽癌）開(kāi)展的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，可能需要展現(xiàn)更高的監(jiān)管靈活性。特別是當(dāng)研究證實(shí)整體生存率有所提升時(shí)。這后面印證的是君實(shí)生物的特瑞普利單抗在鼻咽癌適應(yīng)癥的獲批，該并在東亞人群中常見(jiàn)，在歐美更罕見(jiàn)。

最終的結(jié)論是，僅依賴單一國(guó)家注冊(cè)的試驗(yàn)，可能無(wú)法充分反映美國(guó)人口的種族構(gòu)成，尤其是那些目前服務(wù)不足的群體。研究者應(yīng)前瞻性地制定措施，確保最終在美國(guó)使用該產(chǎn)品的患者群體能夠得到充分代表。由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)自單一外國(guó)來(lái)源相較于美國(guó)，各國(guó)人口中的族裔與種族構(gòu)成通常存在差異，因此需補(bǔ)充相關(guān)數(shù)據(jù)以確保研究結(jié)果的普適性。

全球藥物研發(fā)與監(jiān)管協(xié)調(diào)的真正跨越所謂‘險(xiǎn)水’的橋梁，將是多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（MRCTs），而非單一國(guó)家試驗(yàn)。通過(guò)提供支持措施，可進(jìn)一步強(qiáng)化MRCTs。

該篇文章詳細(xì)闡述了Orient-11試驗(yàn)沒(méi)有被認(rèn)可的具體原因，以及對(duì)MRCT試驗(yàn)和美國(guó)多種族人群更加多的期盼。

總體來(lái)說(shuō)，Pazdur可以視其為MRCT的堅(jiān)定支持者，信迪利單抗的不獲批他給出了非常明確詳細(xì)的回答，也算是為之后中國(guó)的腫瘤藥物該怎么做臨床試驗(yàn)而指明了方向。

03

懸而未決的藥物

之后那些懸而未決的藥物又該怎么辦？目前懸而未決的藥物中，大家都密切關(guān)注的自然是summit的依沃西單抗。到底能不能批，目前可以說(shuō)是明牌的狀態(tài)，我們看到了AK112的完整PFS和OS數(shù)據(jù)，也知道了OS數(shù)據(jù)確實(shí)在隨訪時(shí)間內(nèi)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。

但是之前也有其它藥物在OS不顯著的情況下獲批的案例，2025年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)達(dá)羅他胺用于轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。在ARANOTE研究中，達(dá)羅他胺聯(lián)合ADT（雄激素剝奪療法）的中位放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）顯著優(yōu)于安慰劑組（未達(dá)到 vs. 25個(gè)月，HR=0.54），但OS未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（HR=0.78，95% CI: 0.58-1.05）。FDA批準(zhǔn)的主要依據(jù)是rPFS的顯著改善，同時(shí)考慮到達(dá)羅他胺的安全性優(yōu)勢(shì)，為不能耐受其他新型內(nèi)分泌治療的患者提供了新的選擇。

在這樣的情況下，依沃西單抗雖然隨訪時(shí)間內(nèi)沒(méi)有達(dá)到OS顯著，但是其在延長(zhǎng)隨訪的情況下成功實(shí)現(xiàn)西方患者p值的縮小。但是目前的情況是該三期臨床的樣本量不算大，Pazdur這位早期被稱為“否決先生”的人物到底批不批，確實(shí)還留有很強(qiáng)的懸念。

結(jié)語(yǔ)：這位上任的新官目前被外媒視為FDA正在走向穩(wěn)定的信號(hào)，自特朗普的第二任期開(kāi)始，F(xiàn)DA機(jī)構(gòu)便陷入了動(dòng)蕩的狀態(tài)。而如今Richard Pazdur的上任，被視為是FDA的定海神針。為未來(lái)更多療效出色的創(chuàng)新藥物的審批帶來(lái)更多確定性。

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