科學通報 | 安徽醫科大學李維祖教授團隊揭示HY-021068靶向KEAP1-Nrf2通路，為腦卒中治療提供新策略

一款具有神經保護潛力的化藥新星，通過抑制鐵死亡與神經炎癥，顯著減輕腦缺血再灌注損傷。近日，安徽醫科大學藥學科學學院藥理學教研室李維祖教授團隊在《科學通報》發表了題為“HY-021068抑制鐵死亡減輕小鼠腦缺血再灌注損傷的作用及機制”的研究論文，揭示化藥1類新藥HY-021068通過激活Nrf2通路，顯著抑制鐵死亡和NLRP3炎癥小體活化，從而有效緩解小鼠腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI）。該研究為多機制聯合治療腦卒中提供了新的實驗依據和候選藥物。

背景介紹

腦卒中（中風）是全球致殘和致死的主要原因之一，其中缺血性腦卒中占比超過80%。腦缺血后再灌注過程雖可恢復血流，卻往往引發更嚴重的繼發性損傷，即腦缺血再灌注損傷（CIRI），導致遲發性神經元死亡和認知功能障礙。CIRI的機制復雜，包括氧化應激爆發、炎癥反應失控以及多種細胞程序性死亡。近年來，鐵死亡（ferroptosis）作為一種鐵依賴性的脂質過氧化驅動的新型細胞死亡方式，被認為在CIRI中扮演關鍵角色。同時，NLRP3炎癥小體的激活進一步加劇神經炎癥，形成惡性循環。

目前臨床上尚缺乏能夠同時干預多個病理環節的有效藥物。核轉錄因子Nrf2作為機體抗氧化應激的核心調節因子，可同時上調多種抗氧化蛋白和抗炎介質，成為治療CIRI的理想靶點。因此，開發能夠高效激活Nrf2通路的藥物具有重要臨床意義。

內容簡介

本研究通過構建小鼠腦缺血再灌注模型，綜合運用行為學測試、組織染色、分子生物學技術和計算機模擬等方法，深入探討了HY-021068的神經保護作用及機制。

1.神經功能改善顯著

研究首先通過爬桿實驗和條件性恐懼記憶實驗評估小鼠的運動協調能力和學習記憶功能。結果顯示，與模型組相比，HY-021068（25和50 mg/kg）治療顯著縮短了小鼠轉身和下桿時間，提高了恐懼記憶中的僵直百分比，說明藥物有效改善了CIRI引起的神經功能缺損。

2.神經元損傷明顯減輕

通過尼氏染色觀察神經元結構，研究發現HY-021068治療顯著減少了海馬CA1、CA3及皮層區域尼氏體的丟失，并上調了突觸后標志物PSD95的表達，表明藥物能夠維持神經元的結構完整性和突觸功能。

3.抑制鐵死亡是關鍵機制

研究進一步發現，CIRI后大腦皮層和海馬區域出現明顯的鐵沉積（普魯士藍染色陽性），鐵死亡相關蛋白TfR和SLC11A2表達上升，而GPX4和xCT表達下降。HY-021068干預后，鐵沉積減少，鐵死亡相關蛋白表達逆轉，表明抑制鐵死亡是其發揮神經保護作用的重要機制。

4.抗炎作用與抗氧化并行

研究還證實，HY-021068能劑量依賴性地抑制NLRP3炎癥小體及其下游炎癥因子IL-1β的活化，同時降低腦組織中的ROS水平。這表明其兼具抗炎和抗氧化作用。

5.作用機制：直接靶向KEAP1激活Nrf2通路

通過分子對接和細胞熱位移分析（CETSA），研究團隊發現HY-021068能夠直接與KEAP1蛋白結合，結合能低至-7.67 kcal/mol，并能增強KEAP1的熱穩定性。這表明HY-021068可通過阻礙KEAP1介導的Nrf2泛素化降解，促進Nrf2核轉位，進而上調HO-1、GPX4等下游靶基因，協同抑制氧化應激和炎癥反應。

綜上，本研究系統闡明了HY-021068通過靶向KEAP1-Nrf2通路，同步抑制氧化應激、神經炎癥和鐵死亡，從而減輕腦缺血再灌注損傷的機制。與陽性藥人參皂苷Rg1相比，HY-021068因其直接作用于KEAP1的特異性機制，在激活Nrf2通路和協同調控多病理環節方面展現出獨特優勢。該研究不僅為腦卒中的治療提供了新的候選藥物，也驗證了“多機制聯合干預”策略在復雜腦血管疾病治療中的重要性，為后續開發新型神經保護劑奠定了堅實的理論基礎。

安徽醫科大學藥學科學學院藥理學教研室李維祖教授為文章通訊作者，研究生朱幸為文章的第一作者，李衛平教授、梁浩宇、樊嫘、李學望為文章共同作者。本研究得到了安徽醫科大學實驗動物中心提供的技術支持，獲得了安徽省高校自然科學研究重大項目（No KJ2020ZD14）和安徽省自然科學基金（No 2208085MH219 ）的資助。

文章信息

朱幸，梁浩宇，樊嫘，等。HY-021068抑制鐵死亡減輕小鼠腦缺血再灌注損傷的作用及機制. 科學通報, 2025.

https://doi.org/10.1360/CSB-2025-0718

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