只需一針，低密度脂蛋白和甘油三酯雙降60%！降脂疫苗1期臨床結(jié)果

作品聲明：內(nèi)容僅供參考，如有不適及時(shí)就醫(yī)

曾經(jīng)為很多朋友科普過(guò)超長(zhǎng)效降壓藥的相關(guān)知識(shí)，該藥物通過(guò)小干擾RNA技術(shù)，注射一次可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)半年的降血壓效果，被稱(chēng)作高血壓疫苗，實(shí)際上，在降血脂領(lǐng)域，小干擾RNA技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床，那就是很多朋友都知道的，半年一次的降脂針——英克司蘭。

有沒(méi)有一種更新型的技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)更長(zhǎng)效的，甚至是“一勞永逸”的降脂作用呢？好消息是，基因編輯技術(shù)的應(yīng)用，已經(jīng)使這種奢望成為了可能。

一項(xiàng)在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)2025年科學(xué)年會(huì)上公布的初步研究成果顯示，采用一次性基因編輯療法的降脂針，在初步進(jìn)行的1期臨床實(shí)驗(yàn)中，實(shí)現(xiàn)了注射一次，安全降低難治性血脂異常患者低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯水平的雙重降脂作用。該研究成果的論文也同步發(fā)表在頂刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。

這項(xiàng)研究測(cè)試的藥物代號(hào)為CTX310，這是一種實(shí)驗(yàn)性的CRISPR-Cas9基因編輯療法，通常只需要一次輸注即可。試驗(yàn)藥物CTX310是一種脂質(zhì)納米顆粒包裹的 CRISPR-Cas9 內(nèi)切酶信使 RNA (mRNA) 和引導(dǎo) RNA，通過(guò)注射將該藥物輸送到肝臟后，藥物可以永久性的關(guān)閉肝臟的血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3) 的基因。

生理機(jī)制研究表明，血管生成素樣蛋白3 (ANGPTL3) 會(huì)抑制脂蛋白和內(nèi)皮脂肪酶，而存在ANGPTL3功能缺失的基因變異的人群，其低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平終生處于較低水平，且發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較低。

通過(guò)關(guān)閉該蛋白的基因，該藥物也實(shí)現(xiàn)了降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯的雙重降脂作用，而這兩個(gè)血脂指標(biāo)，也正是加大心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。

當(dāng)然作為新型的，會(huì)對(duì)人體的細(xì)胞內(nèi)DNA產(chǎn)生永久性關(guān)閉作用的基因編輯技術(shù)，該技術(shù)的應(yīng)用應(yīng)該是極其謹(jǐn)慎的，美國(guó)FDA建議對(duì)所有使用CRISPR基因編輯療法的研究進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)15年的安全性監(jiān)測(cè)。

在此次進(jìn)行的1期臨床實(shí)驗(yàn)中，共招募了15名志愿者，這項(xiàng)參與者的年齡在 18 至 75 歲之間，中位年齡為 53 歲；其中男性參與者 13 名，女性參與者 2 名。

這項(xiàng)參與者中包括一名純合子家族性高膽固醇血癥 (FH) 患者（一種罕見(jiàn)的遺傳性高膽固醇血癥）；五名雜合子 FH 患者；一名混合型血脂異常患者（高膽固醇和甘油三酯）；以及兩名嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者（血液甘油三酯水平極高）。這項(xiàng)參與者即使服用了最大耐受劑量的他汀藥物治療，其血脂仍然處于重度偏高的水平。

此次臨床研究為CTX310 首次人體試驗(yàn)，采用單次靜脈輸注的方式給藥，對(duì)于15名參與者進(jìn)行遞增劑量研究，每位參與者接受了單次輸注劑量為 0.1 至 0.8 mg/kg不等的5種劑量的單次靜脈注射，在注射前患者已接受皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的預(yù)處理。

在單次注射給藥治療兩周后，參與者的低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平均有所下降，并至少維持在較低水平60天。研究人員表示，試驗(yàn)結(jié)果超出預(yù)期：一般情況下，降脂藥物實(shí)現(xiàn)血脂30%至40%的降幅已經(jīng)算是顯著有效；然而，CTX310在高劑量下平均使低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯均降低了50%以上甚至更多。

重要的是，該藥物是首個(gè)能夠同時(shí)大幅降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平的療法，對(duì)于同時(shí)患有高膽固醇和高甘油三酯的混合型血脂異常患者而言，這一藥物實(shí)現(xiàn)了重大突破，能夠通過(guò)一種藥物就實(shí)現(xiàn)低密度脂蛋白和甘油三酯的雙重控制。

研究結(jié)果顯示，在最高給藥劑量（0.8mg/kg）下，低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯最多可降低 60%。治療開(kāi)始后的前兩周內(nèi)，藥物就顯示出了顯著的降脂作用。

在用藥安全性方面，有三名參與者出現(xiàn)了輕微的輸液相關(guān)反應(yīng)，如背痛和惡心，經(jīng)藥物治療后緩解；一名在篩選時(shí)肝酶升高的參與者，在治療后肝酶出現(xiàn)了暫時(shí)性的進(jìn)一步升高，然而在給藥第14天后，該患者的轉(zhuǎn)氨酶水平又恢復(fù)到了正常狀態(tài)。

迄今為止長(zhǎng)達(dá)1年的安全監(jiān)測(cè)期內(nèi)，尚未在任何參與者中觀察到任何長(zhǎng)期或嚴(yán)重的安全問(wèn)題，而長(zhǎng)達(dá)15年的長(zhǎng)期安全監(jiān)測(cè)仍在進(jìn)行中。

作為1期臨床的研究結(jié)果，基因編輯療法藥物CTX310在療效和安全性方面證明了期初步的成果，但作為一種可能存在長(zhǎng)期潛在風(fēng)險(xiǎn)的療法，其具體的最佳用藥劑量是多少，其長(zhǎng)期安全性如何，永久關(guān)閉肝臟相關(guān)蛋白的基因會(huì)不會(huì)對(duì)其他健康因素帶來(lái)不良影響，相信還需要經(jīng)過(guò)更長(zhǎng)期的安全性監(jiān)測(cè)，更大規(guī)模的2期，3期臨床研究進(jìn)一步證明。

這樣的療法到底能否實(shí)現(xiàn)真正的一勞永逸的血脂控制，能夠具有充分的安全性，適用人群又有哪些，到底最終能不能成果，還是讓我們拭目以待吧。

參考文獻(xiàn)：

• Luke J. Laffin et al, Phase 1 Trial of CRISPR-Cas9 Gene Editing Targeting ANGPTL3, New England Journal of Medicine (2025).